利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进

熊 刚，冯菊红*，李云龙，胡 佳，武 磊，胡学雷

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉430074；2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉430074)



利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进

熊 刚1,2，冯菊红1,2*，李云龙1,2，胡 佳1,2，武 磊1,2，胡学雷1,2

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉430074；2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉430074)

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)是新型抗凝血药利伐沙班的关键中间体。以2-苯氨基乙醇为原料，与氯乙酰氯环合，再经硝化、还原得到目标化合物Ⅱ，对其合成工艺进行了改进。确定了环合反应中最佳投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氢氧化钠)为1∶4∶8；对于还原反应，选择硫化铵为还原剂，最佳投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮)∶n(硫化铵)为1∶3。目标化合物的结构经熔点和1HNMR表征。通过改进，目标化合物Ⅱ的总收率由文献值67.4%提高到82.1%，成本显著降低。

利伐沙班；中间体；4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；合成工艺

利伐沙班(rivaroxaban,Ⅰ，分子结构式见图1)，商品名为Xarelto，是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效选择性的丝氨酸蛋白酶(FXa)抑制剂，用于预防膝或髋关节置换的手术后静脉血栓栓塞症，有很好的生物利用度及体内活性[1-2]。这些特点使得利伐沙班很快成为抗血液系统疾病和抗心血管系统疾病的最常用药物，因此，利伐沙班作为新药极具市场前景。在文献报道的利伐沙班合成中，都需要一个共同的关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)[3-6]。

图1 利伐沙班的分子结构式Fig.1 Molecular structural formula of rivaroxaban

作者以2-苯氨基乙醇为原料，与氯乙酰氯环合得到4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)，然后硝化得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(Ⅳ)，再经过还原，得到关键中间体化合物Ⅱ(合成路线见图2)。在合成过程中，有2个因素

对产物的收率影响较大：一个是成环反应的投料比[n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氢氧化钠)，下同]，另一个是还原反应中还原剂的种类和投料比。文献报道常用的还原剂有3种，分别为氢气、铁粉和氯化亚锡，它们都各有缺陷。用氢气还原，一般以DMF作为溶剂，加入催化剂量的钯碳，常温常压下氢化。DMF作为溶剂，沸点过高，后处理对设备要求高，而且常压下氢气还原不易反应完全，收率不高[7]。而以铁粉还原，在后处理过程中，铁渣会带走大量产物，而且大量的铁渣会造成环境污染，不易重复利用[8]。用氯化亚锡还原，反应时间长，反应结束后，需要通过水蒸气蒸馏法得到产物，耗时耗力，产物损失较大[3]。因此，对化合物Ⅱ的合成工艺进行改进，寻找最佳的反应条件很有必要。

图2 目标化合物Ⅱ的合成路线Fig.2 Synthetic route of the target compound Ⅱ

为探索环保、节能、后处理简单且高收率的化合物Ⅱ的合成工艺条件，作者对影响化合物Ⅱ收率较大的环合反应中反应物的投料比和还原反应的还原剂种类和投料比进行优化，为化合物Ⅱ的工业化生产提供一条优化路线。

1 实验

1.1 试剂与仪器

乙醇、二氯甲烷、石油醚、硝酸、硫酸均为分析纯。

WRR熔点仪(目视熔点仪)，上海仪电物理光学仪器有限公司；R-1005型旋转蒸发仪，郑州紫拓仪器设备有限公司；400MHz型核磁共振仪，瑞士Bruker公司。

1.2 方法

1.2.1 4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)的合成

将8.2 g (60 mmol)2-苯氨基乙醇、8 mL乙醇和15 mL水依次加入到250 mL三口烧瓶中，搅拌升温至40 ℃后，同时滴加27.1 g (240 mmol)氯乙酰氯和19.2 g (480 mmol)氢氧化钠(配成质量分数为40%的溶液)，1 h内滴加完毕，保持反应体系为碱性，滴加完毕后，有大量白色固体析出，保持温度和pH值不变，继续搅拌15 min后，TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)监测反应完全。将体系温度降到0～5 ℃，继续反应20 min，过滤得到粗产品，用50 mL乙酸乙酯溶解，过滤，蒸干溶剂，得到10.2 g白色固体化合物Ⅲ，收率96%(文献值[4]62%)。m.p.114～115 ℃。

1HNMR(400 MHz，CD3OD)，δ：3.73(t,J=5.2 Hz，2H，NCH2),3.98(t,J=5.2 Hz，2H，OCH2CH2N)，4.29(s，2H，COCH2O)，7.31(m，3H，Ph-H)，7.42[t,J=8.0 Hz，2H，NC(CH)2]。

1.2.2 4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(Ⅳ)的合成

将3.3 g(18.6 mmol)化合物Ⅲ、13.5 g(138 mmol)98%浓硫酸加入到50 mL三口烧瓶中，常温完全溶解后，体系降温至-5～0 ℃，缓慢滴加1.3 g (21 mmol)65%浓硝酸，继续反应3 h。然后将反应液倒入50 mL冰蒸馏水中，用氨水调至中性，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼经过真空干燥，得到3.8 g蛋黄色固体化合物Ⅳ，收率92%(文献值[7]83%)。m.p.150～151 ℃。

1HNMR (400 MHz，CD3OD)，δ：3.89 (t,J=5.0 Hz，2H，NCH2)，4.12(t,J=5.0 Hz，2H，OCH2CH2N)，4.41(s，2H，COCH2O)，7.59[d,2H，NC(CH)2]，8.31[d,J=9.4 Hz,2H,NO2C(CH)2]。

1.2.3 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)的合成

将0.5 g (2.25 mmol)化合物Ⅳ、0.46 g (6.75 mmol) 硫化铵、30 mL乙醇加入到100 mL三口烧瓶中，加热至40 ℃，通N2保护反应2 h，TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)监测反应完全，减压蒸干溶剂，得到0.4 g深黄色固体。加入20 mL乙酸乙酯溶解深黄色固体，过滤，蒸干溶剂，得到的固体用石油醚(10 mL×3)洗涤，得到0.4 g蛋黄色固体化合物Ⅱ，用乙醇重结晶得到白色针状晶体化合物Ⅱ，收率93%(文献值[7]83.2%)。m.p.162～163 ℃。

1HNMR(400 MHz，DMSO)，δ：3.51(t，2H，NCH2)，3.91(t，2H,OCH2CH2N)，4.12(s，2H，COCH2O)，5.14(s，2H，NH2)，6.54[d，2H，NH2C(CH)2]，6.95[d，2H，NC(CH)2]。

2 结果与讨论

2.1 投料比对4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)合成的影响 (图3)

图3 投料比对化合物Ⅲ收率的影响Fig.3 Effect of reactant ratio on yield of compound Ⅲ

在由2-苯氨基乙醇合成化合物Ⅲ的反应中，2-苯氨基乙醇分子中氨基和羟基上的氢被氯乙酰氯取代，在缚酸剂氢氧化钠的作用下形成吗啉酮环，同时过量的氢氧化钠还能水解吗啉酮环，生成2-苯氨基乙醇原料，形成一个可逆反应。由图3可以看出，随着氯乙酰氯和氢氧化钠在反应体系中比例的增大(即反应体系中氯乙酰氯和氢氧化钠的量越多)，收率逐渐升高，当投料比在1∶4∶8时，收率最高，为96%；投料比再增大，过量的氢氧化钠会水解产物，收率逐渐降低。因此，选择最佳投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氢氧化钠)=1∶4∶8。

2.2 还原剂对4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)合成的影响

2.2.1 还原剂的选择

在硝基还原成氨基反应中，常用的还原剂有铁粉、氯化亚锡、氢气、水合肼、硫代硫酸钠等。本实验选择硫化铵为还原剂，相比于同类反应，反应时间缩短为2 h，反应温度仅为40 ℃，很大程度上降低了能耗；在产物后处理上，仅用适量的乙酸乙酯和石油醚洗涤，即可得到较纯的产物，洗涤的溶剂较容易重复回收利用；在原料成本上，硫化铵价格远低于市场上其它还原剂，降低了成本。综合考虑，硫化铵作为还原剂最适合工业化生产。

2.2.2 投料比[n(4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮)∶n(硫化铵)]对化合物Ⅱ收率的影响(图4)

图4 投料比对化合物Ⅱ收率的影响Fig.4 Effect of reactant ratio on yield of compound Ⅱ

用硫化铵还原硝基成氨基的反应中，温度若超过45 ℃会使硫化铵分解，同时空气中的氧气会氧化硫化铵，因此反应需在40 ℃通N2保护条件下进行。由图4可以看出，收率随着硫化铵用量的增加而逐渐升高，当投料比为1∶3时，收率达到最高，为93%，再增加硫化铵用量，收率逐渐降低。这可能是由于，过量硫化铵反应生成的高价态硫与产物中的氨基发生反应。因此，选择最佳投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮)∶n(硫化铵)=1∶3。

3 结论

以2-苯氨基乙醇为原料，与氯乙酰氯环合生成4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)，再经过硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(Ⅳ)，最后通过还原反应得到利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)，反应总收率82.1%。通过优化环合反应投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氢氧化钠)=1∶4∶8，将此步反应收率由文献值62%提高至96%。在还原合成化合物Ⅱ的过程中，选择硫化铵作为还原剂，较好解决了传统方法存在的原料成本高、能耗大、安全问题、环境污染问题等，而且在后处理上，操作简单、损失小；优化投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮)∶n(硫化铵)=1∶3，使收率有大幅度的提高。为利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)的合成提供了一条优化路线。

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Improved Synthesis of Key Rivaroxaban Intermediate4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinone

XIONG Gang1,2，FENG Ju-hong1,2*，LI Yun-long1,2，HU Jia1,2，WU Lei1,2，HU Xue-lei1,2

(1.SchoolofChemicalEngineeringandPharmacy，WuhanInstituteofTechnology，Wuhan430074，China;2.KeyLaboratoryofGreenChemicalProcessofMinistryofEducation，Wuhan430074，China)

4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinone(Ⅱ) is a key intermediate of a new anticoagulant rivaroxaban.Using 2-aminophenethanol and chloroacetyl chloride as raw materials，the target compound Ⅱ was synthesized by a series of chemical reactions including cyclization，nitrification and reduction，and the synthetic process was improved.In the cyclization reaction，the optimal molar ratio of 2-aminophenethanol，chloroacetyl chloride and sodium hydroxide was 1∶4∶8.In the reduction reaction，ammonium sulfide was used as a reducing agent，and the optimal molar ratio of 4-(4-nitrophenyl)-3-morpholinone and ammonium sulfide was 1∶3.The structure of the target compound was characterized by melting point and1HNMR.The total yield of the target compound Ⅱ was increased from 67.4% (literature value) to 82.1%，whilst the cost was significantly reduced.

rivaroxaban；intermediate；4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone；synthetic process

湖北省自然科学基金重点项目(2011CDA048)，武汉工程大学研究生创新基金项目(CX2015074)

2016-01-06

熊刚(1990-)，男，湖北黄冈人，硕士研究生，研究方向：药物合成，E-mail:443017529@qq.com；通讯作者：冯菊红，博士，讲师，E-mail：jhfeng@wit.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.05.011

O626.4 R914.5

A

1672-5425(2017)05-0050-03

熊刚，冯菊红，李云龙，等.利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进[J].化学与生物工程，2017，34(5)：50-52,70.