M u型阿片受体：肿瘤的潜在治疗靶点

曾维安

作者单位：510060 广东 中山大学附属肿瘤医院麻醉科

M u型阿片受体：肿瘤的潜在治疗靶点

曾维安

作者单位：510060 广东 中山大学附属肿瘤医院麻醉科

曾维安，教授，主任医师，博士研究生导师。现任中山大学附属肿瘤医院手术麻醉科主任，广东省抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛分会副主任委员，广东省神经科学学会副理事长，广东医学会麻醉分会常委，广东省医师学会麻醉分会常委，广东医学会疼痛分会常委，《中山大学学报》编委、《中国癌症防治杂志》常务编委。从事临床麻醉研究与实践30余年。主要研究方向为麻醉镇痛相关受体在肿瘤中的作用和麻醉药物对肿瘤的影响、神经病理性疼痛、单肺通气等。先后主持国家自然科学基金面上项目4项和省部级科研课题10余项，发表SCI论文20余篇。

Mu型阿片受体；肿瘤；治疗靶点

目前，围手术期麻醉管理可影响手术患者，尤其是肿瘤手术患者预后这一观点逐渐引起众多学者重视。最近研究发现，围手术期阿片类镇痛药物的使用可能影响肿瘤患者的预后。阿片类镇痛药物的作用受体主要有三个亚型，其中M u型阿片类受体（m u-type opioid receptor，MOR）是吗啡、舒芬太尼、芬太尼等阿片类药物作用的主要作用受体。MOR在肿瘤的进展中起重要作用，可通过多种信号通路调节肿瘤细胞增殖和转移，MOR抑制剂还可抑制肿瘤生长和转移，因此MOR有可能成为肿瘤的潜在治疗靶点。本文就MOR在肿瘤中的作用和作为潜在治疗靶点的相关研究进展作一论述。

1 围手术期麻醉管理与肿瘤进展

据统计，我国每年预计有429.2万新发肿瘤病例和281.4万死亡病例，相当于平均每天有12 000人新患肿瘤，而7 500人死于肿瘤［1］。手术切除是大多数实体肿瘤的主要治疗手段。但术后转移和复发是肿瘤相关死亡的主要原因［2］。一方面，外科手术有可能在挤压和切除肿瘤的同时导致肿瘤细胞播散至外周循环系统；另一方面，外科应激可引起免疫功能抑制，而围手术期免疫抑制可增加术后肿瘤转移和复发的风险。近年来，围手术期麻醉管理被认为是影响术后肿瘤患者预后的一个重要因素，这一观点逐渐引起国内外学者的重视，亦提示麻醉医生在改善肿瘤患者术后长期疗效中有至关重要的作用［3-4］。而麻醉药物对肿瘤作用的研究也逐渐成为国内外麻醉学者的研究热点之一。麻醉药物对肿瘤转移和复发的影响主要有直接作用和间接作用两个方面，直接作用包括肿瘤细胞增殖、凋亡和侵袭转移，间接作用包括免疫抑制［5］。大量回顾性流行病学研究发现，不同的麻醉、镇痛方式可能在肿瘤患者复发和生存中具有潜在作用［6］。多种理论解释不同麻醉管理可能影响肿瘤的进展，主要集中在以下三个方面。

1.1 区域麻醉与全身麻醉

有回顾性临床研究提示，区域麻醉可延长肿瘤患者的总生存率和降低复发率，可能原因是区域麻醉可减轻外科应激和减弱免疫抑制，也可能与术中减少了阿片类药物的用药量有关。而有研究报道，局部麻醉药物可能具有抗肿瘤活性［7-9］。但是，也有回顾性临床研究发现区域麻醉与肿瘤预后无关，因此该结论仍然存在争议［10-11］，尚需大样本的前瞻性临床试验进一步验证区域麻醉或全身麻醉对肿瘤预后的影响［12］。

1.2 吸入麻醉与静脉麻醉

英国Wigmore等［13］课题组的一项大规模回顾性临床研究发现，全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）的肿瘤手术患者其远期预后明显优于吸入麻醉（inhaled anesthesia，INHA）。基础研究亦发现吸入麻醉药物能够抑制NK细胞活性以及增强缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）和胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）的活性，而丙泊酚却能降低HIF-1α表达［7，14-15］。

1.3 阿片类药物与肿瘤

阿片类药物常用于术中和术后的疼痛治疗以及癌痛治疗，对于肿瘤围手术期疼痛治疗管理，阿片类药物是不可或缺的镇痛药物。然而越来越多研究发现，围手术期阿片类药物的使用可能影响肿瘤患者的预后［3，16-18］，吗啡可通过多种不同机制调节肿瘤的生长和转移。但目前发表的研究结果并没有取得一致的结论，部分结果认为吗啡对肿瘤的增殖和转移可能有促进作用，而另一些研究结果则提示有抑制作用。有研究发现吗啡可通过血管生成、上皮向间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）等机制促进肿瘤增殖和转移。也有研究报道阿片类药物可通过引起免疫抑制间接促进肿瘤生长和转移［18-21］。但是也有学者发现吗啡可抑制血管生成或降低肿瘤细胞的转移活性［22-23］。在小鼠动物模型中，连续给予吗啡能够明显抑制肿瘤的生长和肺转移的数目，提示吗啡在缓解癌痛的同时可能具有抗肿瘤作用［24］。一项临终关怀的研究表明，与全身用药相比，鞘内注射阿片类药物组患者的生存率更高，提示体内阿片类药物浓度的降低或者减少阿片类药物的用量或许可延缓肿瘤的发展［25］。所以阿片类药物对肿瘤的影响是错综复杂的，仍然存在较大争议。

2 M u型阿片类受体与肿瘤

阿片类药物作用的受体主要有三个亚型，分别为M u型（MOR）、KAPPA型（KOR）及DELTA型（DOR），其中MOR是吗啡、芬太尼等临床常用药物的主要作用受体。MOR对阿片类药物的亲和力最高，其主要作用是镇痛，同时还可介导成瘾性、呼吸抑制及便秘等不良反应的发生［26-27］。近年的研究提示，MOR可能参与了多种肿瘤的进展过程。

2.1 MOR的免疫抑制作用

多位学者推测MOR影响肿瘤进展的机制可能与细胞和体液的免疫抑制相关。研究结果发现，阿片类药物对巨噬细胞、NK细胞、B细胞和T细胞均可产生抑制效应。此外，阿片类药物通过调节MOR的表达，可影响炎性因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-8、肿瘤坏死因子等）［28-29］。Singleton等［30］研究发现吗啡能抑制促炎症因子和IL-2的形成从而抑制免疫系统。除此之外，吗啡能抑制免疫系统使肿瘤获得免疫逃逸的机制也可能通过活化MOR实现。脑干区域的MOR激动可调节下丘脑-肾上腺-垂体轴功能并产生外周性的糖皮质激素，从而调节免疫系统功能，导致肿瘤发展。

2.2 MOR在肿瘤中的作用

MOR被发现在多种肿瘤中表达，包括肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌和乳腺癌等，还能调节肿瘤细胞增殖、迁移和转移［31-33］。MOR受体A11G是最常见的基因多态性，它可以引起机体对MOR的反应减弱。美国卡罗莱纳州的乳腺癌研究指出，具有MOR受体A/A基因型的患者，无论是乳腺癌的恶性程度还是死亡风险均较具有G基因型的患者高，提示MOR在肿瘤进程中可能起重要作用。还有研究报道，MOR在食管鳞癌、肺癌、前列腺癌患者的肿瘤组织中表达上调，且其表达与肿瘤转移有关［34-36］。

2.3 MOR影响肿瘤的机制

有研究报道，通过过表达的方法上调MOR在肺小细胞癌细胞中的表达，可促进肿瘤细胞增殖和转移［32］。此外，有研究发现通过敲低肺癌细胞中MOR的表达，可以抑制肿瘤细胞增殖和转移［20，37］。由此可见，MOR很可能对肿瘤的发生发展起重要作用。有关MOR影响肿瘤的机制研究仍然尚未完全清楚，目前比较确切的是MOR可以刺激Akt和mTOR磷酸化，从而促进肺小细胞癌生长和转移［32］。另外一个假说是MOR可能参与Src-介导血管表皮生长因子受体的反式激活［20］。

2.4 MOR：肿瘤的潜在治疗靶点

MOR在肿瘤的进展中起重要作用，因此多位学者［38-39］提出假设，MOR是否能成为肿瘤的治疗靶点之一？有研究向敲除MOR的小鼠注射肿瘤细胞，结果发现，敲除MOR的小鼠并未发生肿瘤［37］。近期研究报道，MOR的选择性抑制剂甲基纳曲酮（MNTX，一种用来治疗阿片类药物引起便秘的药物）可以减缓肿瘤生长且可有效减少转移数目［20］。芝加哥大学的一项研究表明，MNTX可以延长晚期癌症患者的生存时间，且不会降低阿片类药物对晚期癌痛的镇痛作用。那么，我们可以通过抑制MOR导致肝癌增殖和转移的机制；从而保留阿片类药物作用MOR的镇痛作用，即为在使用阿片类药物时带来的促进肿瘤作用提供可能的解决方案。

3 结语

总之，围手术期的有效镇痛是必须的，因为消除疼痛可以减少手术刺激引起的应激和对免疫系统的不良影响。但是，考虑到吗啡等阿片类药物以及MOR可能对肿瘤进展的影响，既往的体内外实验表明阿片类药物可能促进肿瘤的生长和复发转移，一些临床回顾性研究也提示减少围手术期阿片类药物用量可以改善肿瘤患者的预后，这均提示阿片类药物在肿瘤患者中的使用有可能促进肿瘤的发展，但是这一观点还需进一步的机制研究以及大规模临床试验验证。如果这一观点能被证实，那么肿瘤患者术中及术后镇痛或癌痛治疗的策略则需进行调整或改进。例如应该考虑使用其他类型的阿片类镇痛药物，并最好同时使用外周性MOR拮抗剂（如MNTX），或者选择其他镇痛治疗方案（如多模型镇痛）。

综上所述，目前研究证据均提示MOR在肿瘤进展中有一定作用，并可能影响肿瘤患者的预后，因此MOR可能成为肿瘤的潜在治疗靶点。

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［2016-12-20收稿］［2017-02-10修回］［编辑 罗惠予］

·麻醉镇痛与肿瘤专栏·

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R730.5

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.02

国家自然科学基金资助项目（81271246）

曾维安。E-mail：zengwa＠mail.sysu.edu.cn