2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准临床应用评估

贾昆 郭会月 周冰洁 刘小姣 杨丽

2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准临床应用评估

贾昆 郭会月 周冰洁 刘小姣 杨丽

目的 评估2015年视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)诊断标准的临床应用。方法 回顾性分析作者医院2008-3—2016-8收治的605例中枢神经系统脱髓鞘疾病患者临床资料，并分别采用2015年NMOSD诊断标准及2006年NMO诊断标准对其进行诊断分析。结果 共有176例患者符合2015年NMOSD诊断标准，其中108例(61.4%)符合2006年NMO诊断标准。AQP4-IgG阳性患者139例(79.0%)。当假设该139例患者AQP4-IgG水平未知时，共有91例(65.5%)符合2015年NMOSD诊断标准，而仅有55例(39.6%)满足2006年NMO诊断标准(P<0.05)。176例患者中有39例同时满足2006年NMO诊断标准和2015年NMOSD诊断标准且以临床孤立病灶起病，在疾病早期通过2006年NMO诊断标准尚不能与多发性硬化相鉴别，但已符合2015年NMOSD诊断标准。在核心症状方面，NMOSD患者中以急性脊髓炎(50.6%)和视神经炎(31.8%)起病者所占比例最高，其次为最后区综合征(5.7%)。结论 2015年NMOSD诊断标准较2006诊断标准扩大了疾病的诊断范围，且在AQP4-IgG水平未知的情况下仍具有更高的诊断敏感性，对于疾病早期与多发性硬化的鉴别中具有重要作用，且更加强调了疾病的核心症状。

脱髓鞘疾病；视神经脊髓炎谱系疾病；诊断标准；水通道蛋白4抗体

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO),又称Devic病，由Eugène Devic于1894年首次描述。传统的NMO表现为双侧视神经炎和急性脊髓炎同时或在短时间(发作间隔≤1个月)内相继发生的单时相疾病，被认为是多发性硬化(multiple sclerosis, MS)的一种亚型[1]。2004年NMO患者体内水通道蛋白4特异性抗体(aquaporin 4-immunoglobulin G，AQP4-IgG)的发现确认了NMO是一种不同于MS的独立疾病[2]。之后大量围绕该抗体的研究表明，在部分长节段横贯性脊髓炎及复发性视神经炎等患者体内同样存在AQP4-IgG，且其临床表现、影像学特点以及免疫病理机制与NMO十分相似，视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的概念由此被提出[3]。然而，随着人们对NMOSD认识的逐步深入，现有的NMO诊断标准已不能满足临床工作的需要[4]。因此，国际NMO诊断小组(International Panel for NMO Diagnosis，IPND)在查阅大量临床资料及分析NMOSD患者临床特点的基础上，于2015年提出了NMOSD诊断标准。该标准对疾病的诊断提出了更加全面和精确的要求[5]，具有较高的敏感性[6]。但同其他标准一样，2015年NMOSD标准的诊断效果仍需要长时间的大量临床研究加以证实。该研究以作者医院收治的605例中枢神经系统脱髓鞘疾病患者为研究对象，分别采用2015年NMOSD诊断标准和2006年NMO诊断标准进行诊断，旨在评估2015年NMOSD诊断标准的临床应用效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2008-3—2016-8天津医科大学总医院神经内科收治的605例中枢神经系统脱髓鞘患者。其中NMOSD 176例，男∶女为1∶5.3，起病平均年龄(42.8±15.5)岁，诊断符合2015年NMOSD诊断标准；MS 91例，男∶女为1∶2.2，起病平均年龄(36.7±11.9)岁；视神经炎28例，男∶女为1∶2.5，起病平均年龄(44.8±11.8)岁；长节段脊髓炎(脊髓病灶≥3个节段)151例，男∶女为1∶1.8，起病平均年龄(50.1±17.1)岁；短节段脊髓炎(脊髓病灶<3个节段)102例，男∶女为1∶1.6，起病平均年龄(45.5±15.8)岁；急性播散性脑脊髓炎23例，男∶女为1∶1.6，起病平均年龄(35.4±16.8)岁；颅内孤立脱髓鞘21例，男∶女为1∶1.9，起病平均年龄(41.3±14.6)岁；其他系统疾病所致脱髓鞘13例，男∶女为1∶2.3，起病平均年龄(46.9±13.7)岁，包括白塞氏病 2例，结缔组织病 2例，中枢神经系统肿瘤 3例，副肿瘤综合征 3例，桥本脑病 2例，脊髓动静脉畸形 1例。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集：回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、服药史、疾病首发部位及目前全部受累病灶、核心临床表现等。

1.2.2 血清AQP4-IgG水平检测：血标本采集前6个月患者未接受过大剂量激素冲击及其他免疫抑制剂治疗。于患者发病急性期清晨空腹抽取静脉血约5 mL，离心分离血清并于-80℃低温保存，所有标本同一时间检测。利用转染人AQP4质粒的HEK293细胞通过荧光免疫沉淀法(fluoroimmunoprecipitation assay, FIPA)测定血清AQP4-IgG水平，以FU值在健康对照组均值+3倍标准差以上为阳性判断标准[7]。采集患者血标本和抗体检测已取得患者及家属知情同意，并通过天津医科大学总医院伦理委员会批准。

1.2.3 诊断效果分析：分别采用2015年和2006年诊断标准对所有研究对象进行疾病诊断。分析两种诊断标准在确诊患者人数、AQP4-IgG未知情况下的诊断情况、疾病早期与MS鉴别等方面的差异，同时评估2015年诊断条件下核心症状表现情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用率表示，率的比较采用χ2检验。以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断效果 符合2015年NMOSD诊断标准的176例患者中，其中AQP4-IgG阳性患者139例(79.0%)，阴性37例(21.0%)；符合2006年NMO诊断标准者108(61.4%)例，其中AQP4-IgG阳性84例，阴性24例。当假设139例AQP4-IgG阳性患者的AQP4-IgG未知时，91(65.5%)例患者符合2015年诊断标准，而仅有55(39.6%)例患者符合2006年NMO诊断要求(P<0.05)。结果见图1。176例患者中有39例同时满足2006年NMO和2015年NMOSD诊断标准且以临床孤立病灶起病，其中38例为视神经炎(97.4%)，1例(2.6%)为短节段脊髓炎，均为AQP4-IgG阳性，这些患者在疾病早期尚未满足2006年诊断标准时，已达到2015年NMOSD诊断要求。

2.2 NMOSD临床核心症状 176例患者中，以急性脊髓炎(50.6%)和视神经炎(31.8%)为首发症状起病多见，其次为以≥2个核心症状起病(11.9%)，以最后区综合征起病者占5.7%，未发现以脑干综合征、间脑综合征以及大脑综合征起病者。主要临床表现为急性脊髓炎(94.3%)、视神经炎(73.3%)，其次为脑干综合征(12.5%)、最后区综合征(11.9%)、大脑综合征(8.0%)、间脑综合征(2.8%)，74.4%的患者出现上述两组及以上症状。

注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；NMO：视神经脊髓炎；AQP4-IgG：水通道蛋白4抗体 图1 2015年NMOSD诊断标准和2006年NMO诊断标准的诊断效果比较

3 讨论

NMO/NMOSD是一种少见的累及中枢神经系统的炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病。本病在亚洲多发，是导致中青年人严重神经功能障碍的主要原因之一，早期、准确的诊断及治疗对于延缓疾病进展、减轻残疾程度至关重要[8]。本研究采用2015年NMOSD诊断标准及2006年诊断标准对作者医院近年收治的605例中枢神经系统脱髓鞘病例进行回顾性诊断分析，并同期进行AQP4-IgG的检测。结果显示，共有176例患者符合2015年NMOSD诊断标准，AQP4-IgG阳性率为79.0%，108例患者符合2006年诊断标准且该组患者均满足2015年诊断要求。在2015年NMOSD诊断条件下68例患者被增加诊断为NMOSD，表明该诊断标准可扩大诊断范围，使更多的NMOSD患者得到明确的诊断。同时，当假设患者AQP4-IgG抗体未知时，65.5%(91/139)的患者符合2015年诊断标准，而仅有39.6%(55/139)的患者符合2006年诊断标准，提示在某些无法或不能及时检测AQP4-IgG的单位和地区采用2015年NMOSD诊断标准可提高诊断的敏感性。

而从另一方面讲，尽管在AQP4-IgG水平未知时，2015年NMOSD诊断标准可对大部分NMOSD患者做出诊断，但AQP4-IgG作为疾病的特异性抗体，其重要作用不容忽视。多数中枢神经系统脱髓鞘疾病患者以单一病灶起病，在疾病早期很难判断其未来的发展方向，特别是在NMOSD与MS的鉴别方面；另外，有研究结果显示，部分治疗MS的药物会加重NMOSD患者的病情[9]，所以二者的早期鉴别对于改善患者疾病预后具有重要作用，其中AQP4-IgG在鉴别诊断中扮演着关键角色。本研究发现，176例NMOSD患者中有39例以临床孤立病灶起病，且均为抗体阳性患者，其中38例为视神经炎(97.4%)，1例(2.6%)为短节段脊髓炎，在疾病早期通过2006年NMO诊断标准无法使其与MS进行鉴别，而当采用2015年NMOSD诊断标准进行诊断时，这些患者可被诊断为NMOSD，这为疾病的早期鉴别及尽早启动NMOSD相关治疗提供了帮助。

2015年NMOSD诊断标准强调了疾病的六大核心症状。本研究结果表明，急性脊髓炎在NMOSD患者起病及病程中出现的比例最高，分别为50.6%和94.3%，次之为视神经炎(31.8%，73.3%)，这与既往研究结果相一致[10]。少数患者以最后区症状首发，而急性间脑综合征和大脑综合征主要在疾病发展到一定程度时出现。值得注意的是，并不是所有NMOSD患者临床表现均局限于上述6种症状，少数患者可有脑积水表现[11]，推测原因可能与AQP4损伤有关。此外，亦有关于AQP4-IgG阳性的圆锥损伤患者出现神经根受累表现的报道[12]。

总之，对于NMOSD的早期、准确诊断仍面临挑战，2015年IPND提出的NMOSD诊断标准较2006年NMO诊断标准具有更高的敏感性、特异性和准确性，有利于NMOSD的早期诊断，但其在扩大诊断范围的同时，是否会将类似NMOSD样起病的疾病纳入其中，是否存在过度诊断的问题，仍需要更多的临床资料分析及循证医学证据来检验和证明。

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(本文编辑：时秋宽)

Clinical application evaluation of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder

JIAKun,GUOHuiyue,ZHOUBingjie,LIUXiaojiao,YANGLi*.

*DepartmentofNeurologyandTianjinNeurologicalInstitute,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China

Corresponding author：YANG Li,Email: yangli2001@tmu.edu.cn

Objective To evaluate the clinical application of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD). Methods A retrospective analysis of the clinical data was performed in 605 cases with central nervous system demyelinating diseases in our hospital from March 2008 to August 2016. The 2015 NMOSD diagnostic criteria and 2006 NMO criteria were used respectively to analyze the cases.Results A total of 176 patients fulfilled the diagnostic criteria of 2015 criteria and 108 patients(61.4%)met the 2006 NMO criteria. AQP4-IgG positive patients were 139(79.0%). And when we assumed an unknown AQP4-IgG status of these cases, 91(65.5%) patients were diagnosed with NMOSD by 2015 diagnostic criteria, but only 55(39.6%) patents met the 2006 diagnostic criteria(P<0.05).In addition, 39 of 176 patients were diagnosed with NMOSD by 2015 criteria,before distinguished from multiple sclerosis using 2006 diagnostic criteria in the early stages of disease.In terms of the core clinical characteristics of all patients with NMOSD, acute myelitis(50.6%) and optic neuritis(31.8%) were the most common initial clinical manifestation, followed by area postrema syndrome(5.7%).Conclusions The 2015 diagnostic criteria for NMOSD extended the diagnostic scope of the spectrum disorder and had more sensitive effect of diagnosis even in patients without AQP4-IgG result, compared with the 2006 criteria. Furthermore, the criteria had considerable effect for early identification of disease and emphasized the core clinical characteristics clearly.

demyelinating diseases；neuromyelitis optica spectrum disorder;diagnostic criteria;aquaporin 4-IgG

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.001

300052天津医科大学总医院神经内科 天津市神经病学研究所

杨丽，Email: yangli2001@tmu.edu.cn

R744.5

A

1006-2963(2017)03-0153-04

2016-09-29)