聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗难治性慢性丙肝疗效分析

赵志峰 焦洪波 周汉 柳忠生 图雅 高兰柱

[摘要] 目的 探讨聚乙二醇干扰素a-2a与利巴韦林联合治疗难治性丙型肝炎的临床效果及影响因素。方法 随机选择2012年1月—2015年12月间在该院住院治疗的40例难治性慢性丙型肝炎（难治性丙肝），给予聚乙二醇干扰素a-2a 180 g，每周一次皮下注射，疗程48～72周（只有出现快速应答RVR时疗程为48周）；利巴韦林800～1 200 mg/d，分2次口服。观察延长疗程后难治性丙肝的不同应答对治疗效果的影响，以及丙肝的分型、病毒载量、初次与复治、性别、感染途径对治疗的影响。结果 在40例难治性慢性丙型肝炎中，获得RVR 、cEVR、PR 、DVR 、NR应答的患者SVR分别为90%、81.8%、42.9%、62.5%和0%，合计70%，RVR 、cEVR明显高于与PR DVR NR（P<0.05）。非1型SVR的81.25%显著高于基因1型SVR的62.5%（P<0.05）；低载量SVR为86.7%显著高于高载量的60%（P<0.05）；初次治疗SVR患者为77.42%显著高于再次治疗的44.44% ，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林治疗难治性慢性丙型肝炎患者，可根据应答指导治疗，可以获得更高的SVR，是一个有效的治疗方法。

[关键词] 难治性丙型肝炎；聚乙二醇干扰素；利巴韦林

[中图分类号] R512.63 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）12（b）-0130-04

Analysis of Efficacy of Pegylated Interferon Combined with Leigh Bhave Lin in the Treatment of Refractory Chronic Hepatitis C

ZHAO Zhi-feng，JIAO Hong-bo， ZHOU Han，LIU Zhong-sheng， TU Ya，GAO Lan-zhu

Inner Mongolia Tongliao City Infectious Disease Hospital Liver Area ， Tongliao ， Inner Mongolia，028000 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and influencing factors of Peg interferon a-2a combined with Ribavirin in the treatment of refractory hepatitis C. Methods 40 cases patients with intractable chronic hepatitis C were random selected from our hospital. Thepetients was given peginterferon a-2a 180 μg weekly subcutaneous injection for 48～72 weeks（only a quick response RVR for 48 weeks）；and ribavirin 800～1 200 mg/day， orally 2 times. Furthermore， the effects of different responses on prolonged treatment of refractory hepatitis C and the type and viral load hepatitis C， initial and retreatment， sex and infective route of were observed. Results The 40 patients with refractory hepatitis C got SVR response with RVR， cEVR， PR， DVR， NR were 90%， 81.8%， 42.9%， 81.8% and 0% respectively after treatment. The total was 70%. cEVR and RVR were significantly higher than that of NR、DVR、NP（P < 0.05）， Non genotype 1 SVR 81.25% was significantly higher than that of genotype 1 SVR 62.5% （P < 0.05）， low load SVR 86.7% was significantly higher than that in the high loading of 60% （P < 0.05），initial treatment 77.42% was significantly higher than the treatment again in 44.44% SVR （P < 0.05）. Conclusion The patients with Refractory hepatitis C treated with peg interferon a-2a combined with ribavirin can get a higher SVR according to the response to guide treatment， which is an effective treatment method.

[Key words] Refractory hepatitis C；Peg interferon a-2a；Ribavirin

聚乙二醇干擾素a-2a是治疗慢性丙型肝炎，有效率达到了56%，但依然有40%以上的患者难以治愈，把这些患者定为难治性丙型肝炎。该文随机选取该院自2011年12月—2015年12月以来收治的40例难治性慢性丙型肝炎、肝硬化患者，经过聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林治疗，取得了满意的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该组病例全部随机选取于2012年1月—2015年12月在该院住院的慢性丙型肝炎、肝硬化的患者，其中男26例，女 14例，年龄32～74岁，平均46岁。诊断符合中华医学会肝病分会于2015年修订的《丙型肝炎防治指南》的诊断标准[1]。（1）入选标准：①丙型肝炎基因1型；②HCV-RNA2×106UI/L；③治疗后复发的患者。（2）排除标准：根据抗病毒治疗的禁忌症严格筛选病例。

1.2 治疗方法

所有患者均给予聚乙二醇干扰素a-2a（派罗欣， 批号j20120075）180 μg，1次/周，皮下注射，疗程48～72周（只有出现快速应答RVR时疗程为48周）；利巴韦林800～1 200 mg/d，分2次口服，疗程与聚乙二醇干扰素a-2a相同（P-R方案）。根据血常规结果调整干扰素、利巴韦林的剂量。酌情使用粒细胞集落刺激因子等药物。

1.3 检测方法

采用ELISA法检测血清丙型肝炎病毒标记物，采用采用荧光定量RT-PCR 方法检测 HCV RNA<500 IU/mL 为阴性）。

1.4 疗效评价

①快速病毒学应答（RVR）：治疗4周时血清HCV-RNA定量检测小于最低检测限（<500 IU/mL）；②完全早期病毒学应答（cEVR）：指治疗12周时血清HCV-RNA阴性；③部分应答（PR）：指治疗12周时血清HCV-RNA定量检测降低>2 Log，至24周时病毒并未阴转；④延迟病毒学应答（DVR）：指治疗12周时血清 HCV-RNA 定量检测降低>2 Log，至24周时病毒阴转；⑤持续病毒学应答（ SVR）： 治疗结束至少随访24 周，HCV-RNA低于检测下限；⑥无应答（NR）：指治疗12周时血清HCV-RNA定量检测降低<2 Log[2]。

1.5 统计方法

采用Minitab 14.0统计学软件进行分析，计数资料用χ2 检验，计量资料用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 40例难治性丙型肝炎RVR、cEVR、PR、DVR、NR与SVR的关系

RVR、cEVR与cEVR、PR、DVR、NR相比较：P=0.875、0.012、0.046、0.00；cEVR 与PR、DVR、NR相比较P=0.028、0.049、0.00； RVR cEVR与cEVR、PR、DVR、NR相比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明快速病毒学应答、完全早期病毒学应答明显好于部分应答、延迟病毒学应答、无应答。

2.2 性别、基因型、初次、再次、输血等获得SVR情况

基因1型与非1型比较，差异有统计学意义（P<0.05）；初次治疗与再次治疗比较，差异有统计学意义（P<0.05）；病毒高载量与低载量比较P<0.05；而性别、感染途径等差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 不良反应发生率

①在治疗初期，部分患者出现流感样症状，如发热、头痛、肌肉酸痛、关节痛、乏力、脱发等3周以后未给予特殊处置，逐渐减轻，因使用前已告之患者，多数患者能耐受治疗。②血液系统变化：有25（62.5%）患者因粒细胞减少，有8（20%）患者因治疗期间PLT<50×109/L，导致聚乙二醇干扰素减量，无患者停药。有6 例（15%）患者因血红蛋白（Hb）<100 g/L导致RBV减量，有1 例（2.5%）患者因Hb<80 g/L使RBV暂时性停药，使RBV停药2～4周再次服用。③甲状腺疾病：该组在治疗中期出现甲减，为促甲状腺激素增高，临床症状不明显，可给予优甲乐治疗后很快缓解，未影响治疗。有1 例（2.5%）治疗6月后发生甲亢导致聚乙二醇干扰素停药，给予他巴唑治疗。④神经精神系统表现为失眠、性欲减退、焦虑、抑郁等，有一例发生严重抑郁病例，经神经科会诊给予抗抑郁药物治疗，未影响抗病毒治疗。

3 讨论

对于影响抗病毒治疗的疗效的因素较多，有HCV 基因型、病毒载量、是否合并肝硬化等。因此，通常将基因型1型、初次治疗无应答或复发者、病毒载量高等慢性丙型肝炎，判断为难治性丙型肝炎[3-4]。提高难治性丙型肝炎的疗效是丙肝领域研究热点，P-R方案治疗慢性丙型肝炎，是目前国内难治型丙型肝炎重要治疗方法，对基因型1型、病毒载量较高者、复发的患者、无应答者，如何进一步提高其疗效，延长疗程和提高剂量是进一步提高难治性慢性丙型肝炎患者 SVR 的方向[5]，因中国人的体质因素，提高剂量，副反应较大，因此以延长疗程为好，副反应小，患者易接受，从而提高患者的依从性，使难治性丙肝的疗效进一步提高。

HCV感染由于进展隐匿、慢性率高及预后不良而倍受关注. 以干扰素为基础的治疗在临床上一度居于主导地位， 但疗程长、有效率低、不良反应大等问题仍未得到根本解决，患者多由于不能耐受干扰素或利巴韦林的不良反应， 而导致CHC初次治疗失败或治疗后复发的影响因素包括HCV基因型、病毒载量、肝脏纤维化程度、剂量、疗程及对治疗的依从性等[6]。初次治疗的CHC患者较经治患者可取得较高的病毒学应答比率，该组的结果初治组SVR应答患者为24/31（77.42%） ，经治组4/9（44.44%），差异有统计学意义（P<0.05），且经治患者再次抗病毒后复发率应较高。该组结果显示，在获得RVR、cEVR、PR 、DVR 、NR应答的患者，SVR分别为90%、81.8%、42.9%、62.5%、0%合计70%，RVR、cEVR與PR DVR NR获得SVR相比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗丙型肝炎出现快速应答或完全早期应答，疗效明显优于部分应答、延迟应答、无应答者，这对于今后丙肝治疗，可以根据病毒学应答来指导治疗。从表2中得出病毒载量不同，治疗效果也不同，高载量与低载量SVR分别为 60% 、86.7%，P<0.05；初次治疗、再次治疗，SVR患者为77.42%、44.44%，差异有统计学意义（P<0.05）。说明丙型肝炎高病毒载量、复发的丙肝，是丙型肝炎难以治愈的主要因素，一般而言， 首次治疗早期出现部分应答者再次治疗才可以获得SVR， 无应答者再次治疗获得SVR的几率相对较小[7]。该组大量研究数据表明， EVR是SVR的最准确预测因子， 尤其是RVR、cEVR的预测价值更大，有文献报道大约97%～100%的基因1型，初治未获得EVR的CHC患者不能达到SVR[8]。该文2例未获得EVR的患者，也没有达到SVR，对CHC患者取得SVR的影响因素进一步分析， RVR、cEVR对SVR的预测显示出统计学差异，这对今后治疗难治性丙型肝炎，应充分利用RVR、cEVR应答，来指导难治性丙型肝炎的治疗，取得更高的SVR[6]。

在疑難性慢性丙型肝炎的治疗中， 病毒基因型是影响疗效的主要因素。临床试验表明，P-R方案对基因 1 型的持续应答率为 40%～50%，对非基因 1 型的持续应答率为 70%～80%[9]。数据显示基因1 型和非基因 1 型的治疗结束而持续应答率则分别为 62.5%和 81.25%，与相关报道基本相符，且两组 SVR 差异均有统计学意义（P<0.05）。表明病毒基因型是影响抗病毒的疗效的主要因素，且非基因 1 型的疗效优于基因1型。性别、感染途径对SVR影响不大（P>0.05）。

不良反应主要临床症状包括感冒样症状：肌肉疼痛、发热、畏寒、头痛；精神系统改变：精神症状（抑郁），脱发和疲乏等，其它相对较少出现。流感症状绝大多数病例治疗在 1～2 周内恢复， 均不影响治疗。血液系统不良反应：血小板减少、中性粒细胞减少、溶血性贫血等通常发生在最初治疗的 2 周， 以后 4 周以后维持稳定，该研究患者用药前充分和患者沟通，使患者预知药物副反应是暂时的，随着用药时间增加耐受性增强，副反应会逐渐消失，这样不会影响患者的依从性，如果中性粒细胞减少到0.75×109/L干扰素减量，低于0.5×109/L停药，在降低1.0～0.75×109/L时，给予粒细胞刺激因子，恢复后尽快恢复原治疗剂量，该组无1例中途停止治疗。该组考虑亚洲人体质问题，没有提高药物剂量，而是延长疗程，这样可以减少药物不良反应，从而能顺利完成整个疗程，表明患者对延长疗程治疗方案有很好的耐受性，使丙型肝炎治疗获得更高SVR。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病分会，中华感染病分会.丙肝防治指南[J]. 中华肝脏病杂志，2015（3）：906-923.

[2] 谢尧，李明慧.慢性丙型肝炎标准抗病毒治疗的新时代[J]. 实用肝脏病杂志，2012，15（5）：384-386.

[3] 聂红明，汪蓉.陈建杰等我国难治性丙型肝炎的临床分析[J]. 肝脏，2015，20（8）：609-612.

[4] 谢尧，李明慧.难治性丙型肝炎治疗现状及发展趋势[J].中华肝脏病杂志，2009（7）：484-485.

[5] Reddy KR，Shiffman ML，Rodriguez—Torres M，et a1.Inductionpegylated interferon alfa-2a and high dose fibavirin do not increaseSVR in heavy patients witll HCV genotype 1 and high viral loads[J].Gastroenterology，2010，139（6）：1972-1983.

[6] 陈新月，尚佳，杨瑞锋，等.难治性慢性丙型肝炎初治患者优化治疗后的病毒学应答率研究[J].中华肝脏病杂志，2015，23（6）：412-417.

[7] Feld JJ， Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C[J].Nature，2005（436）： 967-972.

[8] Fried MW， Shiffman ML， Reddy KR， et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2002（347）： 975-982.

[9] European Association for Study of Liver.EASL clinical practiceguidelines：management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol，2014，60（2）：392-420.

（收稿日期：2016-09-16）