我国三阴型乳腺癌临床病理特征与预后的Meta分析

陆国芬+张辉挺++马德奎++区基文++张清

[摘要] 目的 系统评价我国三阴型乳腺癌的临床病理特征及预后，为筛查高危人群，指导临床防治，评估预后提供循证基础。 方法 检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、万方全文数据库、中国知网（CNKI）、中国生物医学文摘数据库（CBM）及维普数据库，系统收集我国三阴型乳腺癌临床病理特征及预后的相关文献，对纳入文献进行质量评估，采用RevMan 5.2软件，建立随机或固定效应模型进行Meta分析。 结果 纳入20个临床对照试验，文献质量多为6～7颗星。三阴组与非三阴组乳腺癌之间差异有统计学意义（P < 0.05）的临床特征为发病年龄、乳腺癌家族史、组织学分级、腋窝淋巴结转移情况、病理分期、5年无瘤生存率、5年总生存率，OR值分别为2.48（95%CI=1.47～4.19）、2.05（95%CI=1.48 ～2.85）、2.19（95%CI=1.81～2.64）、1.64（95%CI=1.16～2.32）、1.59（95%CI=1.19～2.13）、0.49（95%CI=0.42～0.57）、0.46（95%CI=0.39 ～0.53）。两组间差异无统计学意义（P > 0.05）的临床特征为绝经情况、瘤体直径、病理类型，OR值分别为1.11（95%CI=0.99～1.25）、1.23（95%CI=0.90～1.68）、0.87（95%CI=0.74～1.01）。 结论 与非三阴型乳腺癌相比，三阴型乳腺癌患者发病年龄相对年轻，组织学分级及病理分期较高，淋巴结转移率高，与乳腺癌家族史相关，5年无瘤生存率及总生存率较差。

[關键词] 三阴型乳腺癌；病理特征；预后分析；Meta分析

[中图分类号] R655.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0096-06

Clinicopathologic characteristics and prognosis of triple negative breast cancer in China：a Meta analysis

LU Guofen ZHANG Huiting MA Dekui▲ OU Jiwen ZHANG Qing

Department of Breast Surgery， the First People's Hospital of Zhaoqing City， Guangdong Province， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To systematically assess clinicopathological characteristics and prognosis of Chinese population with triple negative breast cancer，and to provide evidence-based medical proof for screening high risk groups，instruct the clinical prevention and treatment， estimate prognosis. Methods The databases including the PubMed， EMBASE， Cochrane Library， WanFang Data， CNKI， VIP and CBM were searched. Published studies concering clinicopathologic characteristics and prognosis of triple negative breast cancer in china were searched systemically and assessed. RevMan 5.2 software was used to establish random or fixed effects model for Meta analysis. Results Totally 20 studies were selected for Meta analysis， and most of them were classified as 6-7 stars. The age， family history of breast cancer， histologic grade， axillary lymph node metastasis， pathollogicstage， 5 years of tumor free survival rate and overall survival rate between the group of triple-negative breast cancer and the group of non-triple-negative breast cancer were compared，with statistical significance （P < 0.05） ， the OR values was respectively 2.48 （95%CI=1.47-4.19）， 2.05 （95%CI=1.48 -2.85）， 2.19 （95%CI=1.81-2.64）， 1.64 （95%CI=1.16-2.32）， 1.59 （95%CI=1.19-2.13）， 0.49 （95%CI=0.42-0.57）， 0.46 （95%CI=0.39-0.53）. There was no significant difference between the two groups with menopausal status， tumor diameter， pathological type （P > 0.05）. The OR values was respectively 1.11 （95%CI=0.99-1.25）， 1.23 （95%CI=0.90-1.68）， 0.87 （95%CI=0.74-1.01）. Conclusion Triple-negative breast cancer are associated with younger disease onset age， higher rate of axillary lymph node positivity， higher tumor histologic grade. It is also related to family history of breast cancer， and 5 years of tumor free survival rate and overall survival rate are lower.

[Key words] Triple negative breast cancer； Pathological characteristics； Prognosis； Meta analysis

三阴型乳腺癌具有独特的临床病理特点，同时具有一定异质性，可表现为区域、种族及个体差异[1-2]。三阴型乳腺癌预后不佳与其临床病理特征具有相关性[3]，这是医学界共识，而国内大样本数据支持尚少，部分观点也存在分歧，暂缺乏系统性评价，因此，为分析我国三阴型乳腺癌的临床病理特点及预后，本研究收集国内外有关我国三阴型乳腺癌病理特征及与预后的临床资料，进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、万方全文数据库、中国知网（CNKI）、中国生物医学文摘数据库（CBM）及维普文献数据库的相关文献，检索时间均为建库至2016年8月31日。文种限制为英文和中文。英文检索主题词为：triple negative breast cancer，clinicopathological characteristics，prognosis。中文检索主题词为：乳腺癌、三阴、病理特征、病理特点、预后。手动检索所获文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①全文公开发表的病例对照试验；②病理学符合三阴型乳腺癌定义；③仅涉及人类原发性女性乳腺癌；④临床数据须来自我国各三甲医院，各患者接受个性化治疗；⑤符合5年以上的临床随访时间，生存数据完整，记录5年无瘤生存率或总生存率，且描绘生存曲线图。排除标准：①不能获得全文；②未提供原始临床数据或无法应用其数据行Meta分析的文献；③实验设计不严谨的文献，重复发表的论文，综述、科普、学位论文、会议论文等。

1.3 文献质量评估

本文文献质量评估参考纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）中队列研究的质量评估标准，从病例的选择、可比性和结果测量3个方面进行评价，最高星数是10颗星（☆）。

1.4 资料提取

由2名评价者独立进行文献选择、质量评价和资料提取，并交叉核对，如遇分歧讨论解决。通过阅读篇名、摘要、全文进行数据提取。提取内容应包括年龄、絕经情况、乳腺癌家族史、瘤体直径、组织学分级、腋窝淋巴结转移情况、病理分期、病理类型、5年无瘤生存率、5年总生存率。以三阴型乳腺癌作为观察组，非三阴型乳腺癌作为对照组。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.2软件进行Meta分析，首先对纳入文献进行异质性检验，如研究不存在异质性（P > 0.10），采用固定效应模型，如研究存在异质性（P ≤ 0.10，I2>25%、50%、75%时，提示研究具有低度、中度、高度异质性），采用随机效应模型，随机效应模型有较宽的可信区间，结论更“保守”。对高度异质性检验需计算失安全系数、构建漏斗图进行敏感性分析。定性资料合并计算比值比（odds ratios，OR）及95%的可信区间（95%CI）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

共检索获得1485篇与我国三阴型乳腺癌病理特征及预后相关的文献，根据纳入及排除标准，通过阅读篇名及摘要进行初筛，再经阅读全文进行复筛。定性合成文献有22篇，其中3篇由同一研究机构不同年份发表，取其最近发表者，最终定量纳入20篇文献，中文文献18篇，英文文献2篇，文献发表时间为2008～2016年。检索流程见图1。

2.2 文献概况及质量

据纳入标准，纳入文献20篇，纳入患者34 329例，研究对象均为女性原发性乳腺癌患者，依据病理划分组别，具有较好的代表性，随访时间5年以上，随访记录可靠。所纳入文献为回顾性非随机临床对照研究。文献一般情况详见表1。

2.3 临床特征分析

2.3.1 年龄因素 纳入文献6篇，观察组共973例，<35岁的有137例，对照组共3918例，<35岁的有278例。Meta分析表明，研究结果存在明显异质性（P < 0.10，I2>75%）。采用随机效应模型进行统计学分析，OR=2.48，95%CI=1.47～4.19。采用固定效应模型进行统计学分析，OR=2.07，95%CI=1.66～2.57。计算失安全系数N=107.83。考虑两种效应模型检验结果非常接近，失安全系数提示发表偏倚较小，菱形位于无效线右侧，合并效应量较为可信。结果显示两组差异有统计学意义（P < 0.05），观察组中<35岁的人群较对照组更易病发三阴型乳腺癌。见图2。

2.3.2 绝经状态 纳入文献15篇，观察组共4389例，未绝经的有2385例，对照组共27 454例，未绝经的有14 564例。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2>25%），采用随机效应模型进行统计学分析，菱形位无跨越无效线，结果显示两组差异无统计学意义（OR=1.11，95%CI=0.99～1.25），观察组中未绝经人群比重与对照组相仿。见图3。

2.3.3 乳腺癌家族史 纳入文献13篇，观察组共4553例，有乳腺癌家族史的有2041例，对照组共27 503例，有乳腺癌家族史的有7228例。Meta分析表明，研究结果有明显异质性（P < 0.10，I2 > 75%）。采用随机效应模型进行统计学分析，OR=2.05，95%CI=1.48～2.85。采用固定效应模型进行统计学分析，OR=3.45，95%CI=3.19～3.74。计算失安全系数N=578.57。菱形位于无效线右侧，随机效应较固定效应检验效能更为保守，失安全系数提示发表偏倚较小，合并效应量较为可信。结果显示两组差异有统计学意义（P < 0.05），观察组中有乳腺癌家族史的人群更易发生三阴型乳腺癌。见图4。

2.3.4 瘤体直径 纳入文献9篇，观察组共783例，瘤体直径>5 cm的有128例，对照组共3703例，瘤体直径>5 cm的有526例。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 50%），采用随机效应模型进行统计学分析，菱形位无跨越无效线，结果显示两组差异无统计学意义（OR=1.23，95%CI=0.90～1.68），两组瘤体直径>5 cm的病例比例无明显统计学差异。见图5。

2.3.5 组织学分级 纳入文献13篇，观察组共1669例，组织学Ⅲ级的有477例，对照组共7878例，组织学Ⅲ级的有1237例。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 25%），采用随机效应模型进行统计学分析，菱形位于无效线的右侧，结果显示两组差异有统计学意义（OR=2.19，95%CI=1.81～2.64），观察组更易出现组织学Ⅲ级的病例。见图6。

2.3.6 腋窝淋巴转移情况 纳入文献16篇，观察组共4672例，发生腋窝淋巴结转移者有2948例，对照组共28 239例，发生腋窝淋巴结转移者有10 418例。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 75%），采用随机效应模型进行统计学分析，OR=1.64，95%CI=1.16～2.32。采用固定效应模型进行统计学分析，OR=2.83，95%CI=2.65～3.02。计算失安全系数N=784.02。菱形位于无效线右侧，随机效应较固定效应检验效较为接近，结合漏斗图及失安全系数提示发表偏倚较小，合并效应量较为可信。结果显示两组差异有统计学意义（P < 0.05），观察组更易发生腋窝淋巴结转移。见图7。

2.3.7 肿瘤分期 纳入文献8篇，观察组共1018例，Ⅲ期乳腺癌患者有247例，对照组共3943例，Ⅲ期乳腺癌患者有613例。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 50%），采用随机效应模型进行统计学分析，菱形位于无效线右侧，结果显示两组差异有统计学意义（OR=1.59，95%CI=1.19～2.13），观察组更易出现Ⅲ期病例。见图8。

2.3.8 病理类型 纳入文献19篇，观察组共4979例，浸润性导管癌患者有3873例，对照组共29 607例，浸润性导管癌患者有23 374例。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨机效应模型进行统计学分析，菱形未跨越无效线，结果显示两组差异无统计学意义（OR=0.87，95%CI=0.74～1.01），两组出现浸润性导管癌的几率相近。见图9。

2.3.9 5年无瘤生存率 纳入文献15篇，根据公式“生存人数=观察病例总数×5年无瘤生存率”推导了解两组5年无瘤生存患者“概数”，观察组共4430例，5年无瘤生存患者有3273例，5年无瘤生存率约为73.88%，对照组共27 421例，5年无瘤生存患者有23 541例，5年无瘤生存率约为85.85%。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 50%），采用随机效应模型进行统计学分析，菱形位于无效线左侧，结果显示两组差异有统计学意义（OR=0.49，95%CI=0.42～0.57），对照组5年无瘤生存率优于观察组。见图10。

2.3.10 5年总生存率 纳入文献18篇，根据公式“生存人数=观察病例总数×5年总生存率”推导了解两组5年生存患者总“概数”，观察组共4727例，5年总生存患者有3743例，5年总生存率为79.18%，对照组共28 270例，5年总生存患者有25 077例，5年总生存率为88.71%。Meta分析表明，研究结果存在异质性（P < 0.10，I2 > 25%），采用随机效应模型进行统计学分析，菱形位于无效线左侧，结果显示两组差异有统计学意义（OR=0.46，95%CI=0.39～0.53），对照组5年总生存率优于观察组。见图11。

3 讨论

三阴型乳腺癌是乳腺癌的特殊类型，因其发病年龄早、侵袭性强、疗效差、预后不佳而备受关注。由于三阴型乳腺癌存在异质性表现，本文旨在分析我国三阴型乳腺癌的临床病理特征及预后情况，为三阴型乳腺癌的临床防治提供前期数据。本研究与郭晨明等[24]的荟萃分析具有相似之处：两者研究表明，我国乳腺癌患者的预后与临床病理特征、Her-2的表达状态密切相关，所纳入的国内文献均表现出一定异质性。但其以Her-2阳性乳腺癌患者作为研究对象，样本量仅为558例，而本文以三阴型乳腺癌患者作为对象，样本量达34 329例，提示本研究能较好反映我国三阴型性乳腺癌患者的临床特征。

三阴型乳腺癌预后差，远期生存率低，究其原因除了与自身侵袭性强，如癌细胞分化差，淋巴结转移早，分期晚，易发生复发或转移等特点外，缺乏有效的治疗手段是另一重要因素。本文通过Meta分析显示：<35岁且具有乳腺癌家族史的患者更易发生三阴型乳腺癌。倘若对<35岁的人群开展早期乳腺癌筛查工作，尤其以有乳腺癌家族史的人群作为重点筛查对象，同时检查乳腺癌易感基因BRCA1[25-26]表达状态或许有利于实现三阴型乳腺癌“早发现、早诊断、早治疗”，改善三阴型乳腺癌的临床预后。

随着腋窝前哨淋巴结活检术的日渐成熟，放、化疗技术进一步发展，保乳手术或全乳房切除术于临床日益普及[27-28]，尽管三阴型乳腺癌对化疗较为敏感[29]，然而易于复发和远处转移、生存率低仍是其不争之实，腋窝淋巴结状态是影响预后的独立因素[30]，因此，对中晚期三阴型乳腺癌患者能否从保乳手术或全乳房切除术中获益建议应加以论证。

三阴型乳腺癌未能从内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗中获益，化疗成为三阴型乳腺癌术后主要的治疗手段。传统的化疗方案多以蒽环类为基础，新辅助化疗则已将铂类推广应用，三阴型乳腺癌可对其表现出优越的病理完全缓解率，而远期生存率仍得不到有效的改善[31]。优化化疗方案，寻求新的作用靶点成为患者的必然诉求[32-33]。

综合上述，通过Meta分析，对我国三阴型乳腺癌的临床病理特点及预后有了一定认识，为三阴型乳腺癌的临床防治提供了一定的参考价值。由于所纳文献均为回顾性病例对照试验，且存在一定异质性，本结果尚需更多高质量、多中心、大样本的研究进一步验证。

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（收稿日期：2016-09-05 本文编辑：王红双）