120例激素受体阳性晚期乳腺癌的临床观察

戴毅君　许建华

[摘要] 目的 觀察激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗、预后。 方法 回顾性分析120例采用一线姑息治疗方法治疗的激素受体阳性晚期乳腺癌患者的资料，按照治疗方法的不同分成化疗组（n=81）和内分泌治疗组（n=39），对比两组的治疗效果、不良反应和疾病进展时间（TTP）。 结果 该类型的晚期乳腺癌患者在一线治疗中采用化疗的占67.5%（81/120），采用内分泌治疗的占32.5%（39/120）。一线化疗组患者疗效：PR为20例，SD为38例，PD为23例，客观缓解率为71.60%（58/81）。一线内分泌组患者的疗效：PR为9例，SD为20例，PD为10例，客观缓解率74.36%（29/39）。化疗组的中位TTP为9.0个月，内分泌组为11.3个月，采用t检验，P=0.041。内分泌组治疗耐受良好，化疗组的血液学毒性、肝功能损害较内分泌组明显增多。 结论 有更多激素受体阳性的晚期乳腺癌患者在一线治疗时选择化疗，与选择内分泌治疗的患者相比，后者的中位TTP较前者延长。考虑到获益和不良反应，内分泌治疗应得到进一步的重视。

[关键词] 乳腺癌；转移；内分泌治疗；化疗；激素受体阳性

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）11-0062-03

Clinical observation of 120 cases of advanced breast cancer with hormone receptor-positive

DAI Yijun XU Jianhua

Department of Medical Oncology， Fujian Medical University Affiliated Second Hospital， Quanzhou 362000， China

[Abstract] Objective To observe the treatment and prognosis of advanced breast cancer with hormone receptor-positive. Methods The first-line palliative care methods of 120 patients with hormone receptor positive breast cancer were retrospectively analyzed.And the patients were divided into chemotherapy group and endocrine treatment group according to different methods of selection.The treatment effect， adverse reactions and disease progression time between the two groups were compared. Results Of the advanced breast cancer patients with this type， 67.5% （81/120） were treated with chemotherapy in the first-line treatment， and 32.5%（39/120） were treated with endocrine. There were 20 patients with PR， 38 patients with SD and 23 patients with PD in the first-line chemotherapy group，with the objective response rate of 71.60% （58/81）. There were 9 cases of PR， 20 cases of SD and 10 cases of PD in the first-line endocrine group，with the objective response rate of 74.36%（29/39）. The median TTP was 9.0 months in the chemotherapy group and 11.3 months in the endocrine group，（t test， P=0.041）. The treatment was well tolerated in the endocrine group， and hematologic toxicity， liver damage of the chemotherapy group were significantly increased than those of the endocrine group. Conclusion There are more hormone receptor-positive patients with advanced breast cancer who choose chemotherapy in first-line treatment， but the median TTP of the patients treated with chemotherapy is longer than the former compared with patients who choose endocrine therapy. Taking into account the benefits and adverse reactions， endocrine therapy should be given further attention.

[Key words] Breast cancer； Metastasis； Endocrine therapy； Chemotherapy； Hormone receptor-positive

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，但近年来随着医学水平的提高，乳腺癌患者治愈率可达60%～70%，晚期乳腺癌患者虽无法治愈，但可能长期生存，其治疗目标为提高生活质量，延长生存期。激素受体阳性的乳腺癌患者预后相对较好，可采用手术、放疗、化疗、内分泌及靶向治疗等综合治疗手段。本文回顾性的分析了120例ER和（或）PR阳性晚期乳腺癌患者的治疗及预后情况。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2009年1月1日～2016年5月31日在福建医科大学附属第二医院就诊的晚期乳腺癌患者共120例。纳入标准：（1）均曾进行过乳腺癌改良根治术；（2）病理为浸润性导管癌；（3）免疫组化示ER和（或）PR阳性；（4）均曾进行术后内分泌治疗；（5）肿瘤复发转移后仅有骨转移和（或）无症状的内脏转移；（5）复发、转移经ECT、CT、MR等影像学检查确诊[1，2]。排除标准：（1）病理为非浸润性导管癌的乳腺癌患者；（2）免疫组化提示为ER、PR均阴性或状态未明者；（3）有症状明显的内脏转移者；（4）短期内病情进展迅速有生命危险者[3，4]。

所有患者均系女性，年龄最小26岁，最大76岁，平均年龄（50.2±4.6）岁。未绝经的患者49例，绝经后的患者71例。术后病理分期Ⅱb期13例，Ⅲa期33例，Ⅲb期41例，Ⅲc期33例。术后病理Her-2阳性28例，阴性92例。复发转移时仅骨转移者23例，有内脏转移但无症状者52例。

1.2 研究方法

回顾性分析在肿瘤复发转移时采用一线姑息治疗方法治疗的120例患者，按照治疗方法不同分成化疗组（n=81）和内分泌组（n=39），对比两组的治疗效果、不良反应和疾病进展时间（TTP）。

1.2.1 ER、PR、Her-2状态判定 ER、PR判定标准按照2010版的乳腺癌ER和PR免疫组化检测指南[1]。Her-2判定标准按照2006版的乳腺癌Her-2检测指南[2]。

1.2.2 疗效及不良反应评价 疗效评价参照实体瘤的RECIST疗效评价标准[5]。临床不良反应分级按照加拿大国家癌症研究所制定的CTC标准[6]。

1.3统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件分析数据，计量、计数资料分别采用t检验和χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一线治疗情况

采用化疗治疗的占67.5%（81/120），采用内分泌治疗的占32.5%（39/120）。化疗组患者的疗效：PR为20例，SD为38例，PD为23例，客观缓解率为71.60%（58/81）。内分泌组患者的疗效：PR为9例，SD为20例，PD为10例，客观缓解率74.36%（29/39）。内分泌组的中位TTP为11.3个月，化疗组为9.0个月，采用t检验，P=0.041，组间差异有统计学意义。

2.2 一线内分泌治疗情况

口服他莫昔芬12例，来曲唑19例，依西美坦4例，阿那曲唑4例。绝经前患者中，有5例注射戈舍瑞林药物去势，3例手术去势。

2.3 一线化疗情况

使用的方案包括AC方案（表阿霉素+环磷酰胺）18例，GP方案（吉西他滨+顺铂）9例， AT方案（表阿霉素+紫杉醇）33例，TP方案（紫杉醇+顺铂）7例，TG方案（紫杉醇+吉西他滨）11例，NP方案（长春瑞滨+顺铂）2例，多西他赛1例。120例患者均进行了二线化疗，有43.3%（52/120）进行了三线化疗。

2.4 两组患者的不良反应

内分泌组患者耐受良好，乏力17例，肝功能异常2例，贫血3例，无子宫内膜癌、静脉血栓、阴道流血、骨折，手术或药物卵巢去势的患者均有不同程度的潮热。化疗组患者发生白细胞Ⅲ度减少28例，粒细胞缺乏7例，血小板减少24例，贫血22例，伴随感染10例，口腔黏膜炎7例，肝功能异常17例，末梢神经毒性10例，乏力49例，脱发52例，未观察到有心力衰竭、心律失常等心脏毒性。见表1。

3 讨论

如今的抗肿瘤治疗已迈入精准治疗时代，肿瘤学家们积极地在各种肿瘤中寻找合适的生物标记来对它们进行不同的分类，以期从中发现影响预后的因子，建立复发转移的风险模型以及确定治疗的有效靶点。乳腺癌的分子分型便是其中的重要发现之一。早在2011年St.Gallen专家共识就根据Her-2状态、激素受体、Ki67表达水平将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、三阴性型、Her-2阳性型和其他等类型[7]。亚型分类决定全身治疗策略。Luminal型的患者预后相对较好，对内分泌治疗敏感；三阴性型患者预后差，化疗在这类患者中的地位无可取代；Her-2既与预后相关，又是预测靶向治疗有效的靶点，Her-2阳性型的患者需要在化疗及内分泌治疗的基础上联合抗Her-2治疗[8]。晚期乳腺癌的治疗性质为姑息治疗，治疗目的为改善症状、提高生活质量以及延长生存期。晚期乳腺癌应根据分子亚型、治疗史、内脏转移状况、无病间期的长短、患者意愿和体力状态等多因素制定治疗策略。在分子亚型为人们熟识前，临床上认为存在内脏转移的患者需要化疗而不适合内分泌治疗。但2012年ABC1治疗指南提到：激素受体阳性晚期乳腺癌患者即使内脏转移，除非内分泌耐药或疾病进展迅速存在内脏危象，仍应首选内分泌治疗[3，4]。2013版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范也推荐，对于无内脏转移或无症状的内脏转移、病情发展缓慢的激素受体阳性乳腺癌患者首选内分泌治疗[9]。虽然本文中的患者均为仅有骨转移和（或）无症状的内脏转移，但在一线姑息治疗中67.5%（81/120）的患者进行了化疗，首选内分泌者仅32.5%（39/120）。传统观念认为，化疗相较于内分泌治疗而言会使患者有更高的缓解率以及更长的疾病进展时间，而本文观察到的化疗组和内分泌组两组患者客观缓解率分别为71.60%、74.36%，内分泌组的中位TTP较化疗组延长2.3个月（11.3个月vs 9.0个月，P=0.041）。本文入组的120例患者均为ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，且仅有骨转移和（或）无症状的内脏转移，这一结果印证了ABC1治疗指南及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范的推荐意见，也提醒我们在制定晚期乳腺癌的治疗决策时应该重视分子分型。化疗的不良反应主要有骨髓抑制、末梢神经炎、心律不齐、心力衰竭、肝功能损害、脱发、黏膜炎等，内分泌治疗的不良反应则表现为子宫内膜增厚、高脂血症、骨质疏松、血栓等。化疗组患者中血液学毒性、肝功能损害较内分泌治疗组明显增多，其中白细胞Ⅲ度减少发生率达34.57%，粒细胞缺乏达8.64%，合并感染达12.35%。而内分泌组患者中未观察到上述毒性。不管是考虑到姑息治疗对低毒、安全的要求，还是治疗费用或患者接受治疗的方便程度，内分泌治疗相比化疗均存在明显的优势。要提醒的是，临床医生需要在治疗期间监测患者的血栓风险、子宫内膜厚度、血脂、骨密度等方面。内分泌治疗同其他的治疗手段一样，初治有效的患者在一段时间后不可避免要面临耐药，而尚有约30% 的患者存在原发耐药[10]。近年来开展了许多研究，目前获得FDA批准的药物有依维莫司[11]和palbociclib[12]。SABCS TRMARD Ⅱ期临床研究入组了111例一线治疗失败的Her-2阴性且ER阳性的晚期乳腺癌患者，分别口服他莫昔芬联合依维莫司和他莫昔芬单药。结果提示联合依维莫司组的ORR（61.1% vs 42.1%；P=0.045）、中位PFS显著高于他莫昔芬單药组（8.6个月vs 4.5 个月，P=0.0026）[13]。BOLERO-2研究的数据表明：无论是无内脏转移（9.86个月vs 4.21个月）、有内脏转移（6.83个月 vs 2.76个月）、或有骨转移（12.88个月vs 5.29个月），依维莫司+依西美坦组均较对照组（安慰剂+依西美坦）显著延长PFS[14，15]。而在PALOMA-1研究中，比较了单独使用来曲唑与来曲唑联合palbociclib用于曾接受过系统治疗的绝经后ER阳性、Her-2阴性晚期乳腺癌患者的疗效。结果两组平均无进展生存期分别为20.2个月和10.2个月（P=0.000 4）[16]。Palbociclib逆转内分泌耐药的中位生存期的数据已远远超过了姑息化疗，让我们看到了内分泌治疗的前景。作为可能长期生存的乳腺癌患者，我们在治疗的过程中更应该注意全程化管理的理念，做好每一阶段的治疗决策，优化患者的治疗，内分泌治疗在激素受体阳性复发转移乳腺癌中是个不容忽视的重要选择。随着新药的开发，众多内分泌逆转耐药治疗研究的结果令人惊艳，我们相信将会有更多的人群在内分泌治疗中获益并获得高质量的长期生存。

[参考文献]

[1] 赵晶，付丽. 乳腺癌的分子分型[J]. 中华乳腺病杂志（电子版），2009，3（2）：195-203.

[2] 霍临明. 乳腺癌HER2检测指南[J]. 中华病理学杂志，2006，35（10）：631-633.

[3] 胡夕春，Angelo Di Leo，王晓稼，等. Luminal 型晚期乳腺癌的共识和争议[J/CD]. 中华乳腺病杂志（电子版）2013，7（2）：76-79.

[4] 胡夕春，王碧芸，邵志敏. 2011年《St. Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》与中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南之比较[J/CD]. 中华乳腺病杂志（电子版）2011，5（4）：404-407.

[5] 陈智伟，廖美琳. RECIST标准在肿瘤治疗疗效评价中的应用[J]. 中国肿瘤，2004，13（10）：616-618.

[6] Cancer Therapy Evaluation Program，Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0，DCDT，NCI，NIH. DHHS[Z]. 2003-03-31

[7] Goldhirsch A，Wood WC，Coates AS，et al. Strategies for sub-types-dealing with the diversity of breast cancer：High lights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol，2011，22（8）：1736-1747.

[8] 张少华，江泽飞. 2011年St.Gallen国际乳腺癌治疗专家共识相关问题解读[J]. 中国实用外科杂志，2011，31（10）：918-919.

[9] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版[J]. 中国癌症杂志，2013， 23（8）：637-684.

[10] 程少萍，韦伟. 乳腺癌内分泌治疗耐药机制探讨[J]. 罕少疾病杂志，2010，17（1）：42-46.

[11] 叶荆，王蓓，陈建彬，等. P13K/Akt/mTOR通路抑制剂依维莫司治疗晚期乳腺癌的研究进展[J]. 肿瘤，2015， 35（2）：221-224.

[12] 范丽萍，焦园园，郭子寒，等. 新型CDK4 /6抑制剂palbociclib[J].中國新药杂志，2015，24（19）：2161-2163，2202.

[13] Bachelot T，Bourgier C，Cropet C，et al. TAMRAD：A GINECO randomized phase Ⅱ trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients（pts） with hormone-receptor positive，HER2 negative metastatic breast cancer（MBC）with prior exposure to aromatase inhibitors（AI）[R]. San Antonio：33 rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium，2010.

[14] Beaver JA，Park BH. The BOLERO-2 trial：The addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer[J]. Future Oncol，2012 ，8（6）：651-657.

[15] Baselga J，Campone M，Piccart M，et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med，2012，366 （6）：520-529.

[16] Finn RS，Crown JP，Lang I，et al. The cyclin-dependent kinase4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-psitive，Her-2 negative，advanced breast cancer（PALOMA-1 /TRIO-18）：A randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol，2015，16（1）：25-35.

（收稿日期：2017-02-15）