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不同分期结直肠癌患者的预后分析:一项基于SEER数据库的回顾性研究

2017-05-24张卫刚张言言张宪文滕世峰姚厚山李新星胡志前

中华结直肠疾病电子杂志 2017年1期
关键词:生存率直肠癌淋巴结

张卫刚 张言言 张宪文 滕世峰 姚厚山 李新星 胡志前

•论著•

不同分期结直肠癌患者的预后分析:一项基于SEER数据库的回顾性研究

张卫刚 张言言 张宪文 滕世峰 姚厚山 李新星 胡志前

目的探讨不同分期结直肠癌患者的预后,并分析临床病理参数的预后预测价值。方法通过美国SEER*Stat软件搜集2004至2009年病理明确诊断为结直肠癌并接受肠癌根治手术的患者共87 885例。单因素和多因素Cox回归分析结直肠癌患者预后的影响因素;Kaplan-Meier法绘制患者的生存曲线;Log-rank检验分析比较生存率的差别。结果87 885例结直肠癌患者的5年总体生存率为60.4%,中位生存时间为98个月,平均生存时间为(76.71±0.16)月。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的五年生存率分别81.2%、71.7%、58.4%、14.4%;总体生存率比较的关系(由长时间到短时间)为:Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期>Ⅳ期,差异有统计学意义(χ2=26 063.383;P<0.001)。但是,Ⅱ期的总体生存率介于ⅢA与ⅢB之间。具体如下:ⅢA期的5年生存率(78.7%)与ⅠB期(79%)相当(χ2=0.040;P=0.841),明显优于ⅡA(73.6%)(χ2=39.409;P<0.001)、ⅡB(60.1%)(χ2=212.271;P<0.001)和ⅡC期(54.6%)(χ2=307.720;P<0.001),总体生存率比较的关系为:ⅢA期约等于ⅠB期,优于ⅡA、ⅡB、ⅡC任何一期。ⅢB期的5年生存率(61.5%)优于ⅡB(60.1%)(χ2=4.366;P=0.037)和ⅡC期(54.6%)(χ2=33.047;P<0.001),但差于ⅡA(73.6%)(χ2=692.563;P<0.001),总体生存率比较的关系为:ⅢB期差于ⅡA期,优于ⅡB、ⅡC。单因素分析显示,性别(χ2=5.662;P=0.017)、诊断年份(χ2=100.476;P<0.001)、人种(χ2=227.960;P<0.001)、肿瘤部位(χ2=457.809;P<0.001)、分化程度(χ2=2 364.001;P<0.001)、邻近器官有无受累(χ2=3 475.630;P<0.001)、浸润深度(χ2=8 281.813;P<0.001)、阳性淋巴结数(χ2=12 034.484;P<0.001)、检出淋巴结数(χ2=362.497;P<0.001)及有无远处转移(χ2=23 960.974;P<0.001)与预后相关。多因素Cox回归分析显示,性别(95%CI:0.958~0.997;P=0.025)、诊断年份(95%CI:0.967~0.992;P=0.001)、人种(95%CI:0.912~0.942;P<0.001)、肿瘤部位(95%CI:0.896~0.912;P<0.001)、分化程度(95%CI:1.162~1.204;P<0.001)、邻近器官有无受累(95%CI:0.758~0.832;P<0.001)、浸润深度(95%CI:1.360~1.407;P<0.001)、阳性淋巴结数(95%CI:1.302~1.329;P<0.001)、检出淋巴结数(95%CI:0.667~0.696;P<0.001)及是否远处转移(95%CI:3.055~3.211;P<0.001)是影响结直肠癌患者生存预后的独立因素。结论随着Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期TNM分期的增加,结直肠癌并接受肠癌根治手术的患者的总体生存率逐渐降低。然而,ⅡA、ⅡB、ⅡC期与ⅢA、ⅢB的预后相比,原发肿瘤浸润深度(T分级)在预后价值预测中或许较阳性淋巴结(N分级)占有更重要的比重。此外,性别、诊断年份、人种、肿瘤部位、分化程度、邻近器官有无受累、浸润深度、阳性淋巴结数、检出淋巴结数、是否远处转移等参数是评估结直肠癌并接受肠癌根治手术的患者生存预后的独立指标,这为临床上不同分期结直肠癌患者预后的分析提供参考。

结直肠肿瘤; 预后; TNM分期; 生存

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤,在2012年全球大概140万例新增病例,70万人死于结直肠癌[1]。随着近年来我国生活水平的改善,结直肠癌的发病率在不断增高,位于全国恶性肿瘤发病第四位[2]。SEER(surveillance,epidemiology,and end results)数据库全称为美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库,该数据库详细登记记录了美国部分州县1973年以来上百万名患者的发病、治疗、病理及预后等信息。现提取SEER数据库(SEER 18 Regs Research Date+Hurricane Katrina Impacted Louisiana Case,Nov 2015 Sub)2004至2009年结直肠癌并接受肠癌根治手术的病例,探讨不同分期结直肠癌患者的预后,并分析临床病理参数的预后预测价值,为临床治疗方案的选择及预后的判断提供参考。

资料与方法

一、一般资料

通过SEER*Stat软件(surveillance,epidemiology,and end results program institute SEER*State software,version 8.3.2)搜集SEER数据库中2004至2009年病理明确诊断为结直肠癌并接受根治性手术的患者。

(一)入选标准

(1)诊断年龄≥18岁;(2)确诊年份为2004年至2009年;(3)肿瘤部位:结直肠(不包括阑尾);(4)接受根治性手术治疗。

(二)排除标准

(1)多源性肿瘤;(2)原位癌;(3)肿瘤类型、分化程度及分期不完整;(4)随访信息不完整;(5)30天内死亡的病例。

我们收集了具有完整临床病理特征及随访资料的结直肠癌患者共87 885例,并采用第七版UICC/AJCC TNM分期系统对病例进行分期。

二、统计学分析

应用SPSS 19.0软件包进行统计分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率,生存率比较采用Log-rank法。将单因素分析有意义的变量引入Cox比例风险模型进行多因素分析,得出影响结直肠癌患者预后的独立因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、随着TNM四分期的增加,结直肠癌患者的总体生存率逐渐降低

结直肠癌患者的中位生存时间为98个月,平均生存时间为(76.713±0.160)个月,5年总体生存率为60.4%。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期5年生存率分别为81.2%、71.7%、58.4%、14.4%(表1)。各分期的生存率间的差异存在统计学意义(χ2=26 063.38,P<0.001,图1A,B)。

二、Ⅱ期各亚群与ⅢA、ⅢB期生存率分析

表1中,我们发现Ⅱ期的总体生存率介于ⅢA与ⅢB之间。进一步分析Ⅱ期与ⅢA/ⅢB期间的生存差异。ⅢA期的5年生存率(78.7%)与ⅠB期(79%)相当(χ2=0.040;P=0.841),明显优于ⅡA(73.6%)(χ2=39.409;P<0.001)、ⅡB(60.1%)(χ2=212.271;P<0.001)和ⅡC期(54.6%)(χ2=307.720;P<0.001),总体生存率比较的关系为:ⅢA期约等于ⅠB期,优于ⅡA、ⅡB、ⅡC任何一期(图2A,B,C);ⅢB期的5年生存率(61.5%)优于ⅡB(60.1%)(χ2=4.366;P=0.037)和ⅡC期(54.6%)(χ2=33.047;P<0.001),但差于ⅡA(73.6%)(χ2=692.563;P<0.001),总体生存率比较的关系为:ⅢB期差于ⅡA期,优于ⅡB、ⅡC(图2D,E,F)。

表1 不同分期结直肠癌患者的生存情况(例)

三、单因素和多因素Cox回归分析结直肠癌患者预后的影响因素

图1 结直肠癌患者5年总体生存曲线图。A:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌生存曲线图;B:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期各亚群结直肠癌生存曲线图

Log-rank分析与结直肠癌患者预后相关因素有:性别(χ2=5.662;P=0.017)、诊断年份(χ2=100.476;P<0.001)、人种(χ2=227.960;P<0.001)、肿瘤部位(χ2=457.809;P<0.001)、分化程度(χ2=2 364.001;P<0.001)、邻近器官有无受累(χ2=3 475.630;P<0.001)、浸润深度(χ2=8 281.813;P<0.001)、阳性淋巴结数(χ2=12 034.484;P<0.001)、检出淋巴结数(χ2=362.497;P<0.001)及有无远处转移(χ2=23 960.974;P<0.001)(表2,图3)。而患者诊断年龄与预后无相关性(χ2=1.348;P=0.246)。将上述单因素分析有意义的变量引入Cox比例风险模型进行多因素分析。结果显示:性别(95%CI:0.958~0.997;P=0.025)、诊断年份(95%CI:0.967~0.992;P=0.001)、人种(95%CI:0.912~0.942;P<0.001)、肿瘤部位(95%CI:0.896~0.912;P<0.001)、分化程度(95%CI:1.162~1.204;P<0.001)、邻近器官有无受累(95%CI:0.758~0.832;P<0.001)、浸润深度(95%CI:1.360~1.407;P<0.001)、阳性淋巴结数(95%CI:1.302~1.329;P<0.001)、检出淋巴结数(95%CI:0.667~0.696;P<0.001)及是否远处转移(95%CI:3.055~3.211;P<0.001)是影响结直肠癌患者生存预后的独立因素(表2)。

图2 结直肠癌患者5年总体生存曲线图。ABC:ⅡA、ⅡB、ⅡC期与ⅢA期结直肠癌患者生存率比较,ⅢA期的总体生存率优于ⅡA、ⅡB 、ⅡC期(P<0.001);DEF:ⅡA、ⅡB、ⅡC期与ⅢB期结直肠癌患者生存率比较,ⅢB期的总体生存率优于ⅡB、ⅡC期(P值分别为0.037、<0.001),但差于ⅡA期(P<0.001)

讨 论

尽管已有大量文献报道不同分期的结直肠癌预后不同,但大都局限于单中心、小样本研究。本研究从美国SEER数据库中抽样,从大样本、多中心角度分析、阐述不同分期结直肠癌患者与预后生存关系并作亚分期的分析,为临床结直肠癌的治疗提供参考意见。本组研究的5年生存率为60.4%,这与国内汪建平等[3]报道的761例结直肠癌患者的5年生存率为60.7%相近,与国内王晓娜等[4]报道的结果亦相近。这说明近10年来,我国对结直肠癌的综合治疗水平已与美国等西方发达国家相接近。

通过SEER数据库还发现,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌5年生存率分别为81.2%、71.7%、58.4%、14.4%,随着TNM四分期的增加,结直肠癌患者的总体生存率逐渐降低。这也符合结肠癌TNM分期对预后判断预测价值。然而,进一步分析Ⅱ期各亚群与ⅢA、ⅢB期间的生存差异,我们发现ⅢA期的总体生存率与IB期相当,优于ⅡA、ⅡB、ⅡC任何一期;ⅢB期也优于ⅡB、ⅡC。我们认为引起此现象的原因可能有

以下几点:(1)1986年AJCC提出了结直肠癌TNM分期系统,虽经过多次的修改完善,但TNM分期系统主要强调了肿瘤局部浸润深度、淋巴结转移的数量和部位以及远处转移,未考虑辅助治疗、根治手术等影响生存预后的因素;(2)随着医学技术的发展,完整系膜切除术及全部系膜切除术的概念提出及应用于临床实践,以及手术方式的更新和腹腔镜技术的广泛应用,使的结直肠癌的根治手术更彻底,能够完整切除系膜内的淋巴结转移,使的检出淋巴结数目及阳性淋巴结数较过去术式有所增加,提高了淋巴结在TNM分期中的地位。同时,也降低了根治性手术后肿瘤复发转移的风险,提高了患者的生存预后[8-9];(3)局部浸润晚期的结直肠癌患者(T4a、T4b),肿瘤局部复发及远处转移的可能性更高,使患者获得更差的生存。正如,我们图4所示,ⅢA期(T1-2N1M0、T1N2aM0)的肿瘤浸润深度早于ⅡA、ⅡB、ⅡC(T3-4bN0M0),ⅢB期(T1-2N2bM0、T2-3N2aM0、T3-4aN1M0)的肿瘤浸润深度也较ⅡB、ⅡC(T4a-T4bN0M0)早,结合Ⅱ、Ⅲ各亚组生存情况,可见在Ⅱ、Ⅲ期亚组分期中,原发肿瘤浸润深度(T分级)在预后价值预测中或许较淋巴结(N分级)占有更重要的比重。而原发肿瘤浸润深度对结直肠癌患者生存预后的作用值得进一步研究。

表2 结直肠癌临床病理特征单因素、多因素COX回归分析结果

图3 结直肠癌病理因素与预后的关系。A:原发肿瘤浸润深度与预后的关系(P<0.001);B:阳性淋巴结数与预后的关系(P<0.001);C:是否远处转移与预后的关系(P<0.001);D:邻近器官有无受累与预后的关系(P<0.001);E:检出淋巴结数与预后的关系(P<0.001);F:肿瘤分化程度与预后的关系(P<0.001)

图4 AJCC和UICC结直肠癌TNM分期系统(2010年,第七版);其中,ⅢA的生存率优于ⅡA、ⅡB、ⅡC,ⅢB期差于ⅡA期,优于ⅡB、ⅡC

本研究还发现,性别、诊断年份、人种、肿瘤部位、分化程度、邻近器官是否受累、浸润深度、阳性淋巴结数、检出淋巴结数及是否远处转移是影响结直肠癌患者生存预后的独立因素。在性别方面,女性的3、5年生存率优于男性,这可能与男、女体内激素水平的不同及免疫方面对手术的反应不同所致。年龄是结直肠癌生存预后的重要指标。有研究发现,年轻人的生存预后差于年老者[10-12]。这与本研究不一致,我们发现<60岁患者与≥60岁患者的生存率相比,差异无统计学意义(P=0.246)。肿瘤部位是影响结直肠癌生存预后的独立因素。右半结肠原发性癌的预后差于左半结肠原发性癌和直肠癌,这与2016年ASCO年会上一项摘要号为3 505的数据分析结果一致[13]。由此可见,肿瘤部位是判断结直肠癌患者生存预后的一项重要指标。肿瘤分化程度也是影响生存预后的独立因素。高分化的肿瘤生存明显优于中分化、低分化及未分化肿瘤。未分化的结直肠癌的5年生存率仅为44.9%。与文献报道相符[14]。肿瘤的病理体征包括临近器官是否受累、浸润深度(T)、阳性淋巴结数(N)、检出淋巴结数及是否远处转移(M)对结直肠患者预后有较大影响(P<0.001)。存在远处转移的5年生存率仅为14.4%,明显低于无远处转移的患者(P<0.001)。在Cox回归模型中,肿瘤的侵袭深度、阳性淋巴结数和是否远处转移的相对危险度分别为1.383、1.315和3.132,说明这三者是判断预后的较好指标。淋巴结检出数是影响肿瘤分期准确性的重要因素,UICC和AJCC推荐以12个淋巴结作为淋巴结检出数目的最低要求。多项研究表明,在Ⅱ期、Ⅲ期结直肠癌中检出淋巴结数多的患者能够获得较好的预后[15-17]。

尽管本研究较全面、详细地分析了不同分期结直肠癌的预后,但仍有以下几点不足。(1)化疗是影响肿瘤预后生存的关键因素,但SEER数据库没有详细记录术后辅助化疗及新辅助治疗的信息,这可能会影响判断预后的准确性;(2)SEER数据库对术式、术者及病理医师对手术标本检出情况未予以说明。因为根治性手术与姑息性手术影响患者的生存预后,不同术者的手术水平亦是如此;(3)SEER数据库缺乏结直肠癌患者术后的治疗情况,例如肿瘤复发转移后的再治疗、靶向治疗等等,这些都是影响患者生存预后的重要因素。

临床上对结直肠癌治疗方案的选择及预后的判断上应充分考虑以上各因素。尤其应重视原发肿瘤浸润深度对患者生存预后的影响,原发肿瘤浸润深度在TNM分期中Ⅱ、Ⅲ的亚分期或许应占有更重要的比重,完善现有的TNM分期是今后的研究方向之一。

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Prognosis factor of patients with colorectal cancer: a retrospective study of surveillance, epidemiology,and end results population-based data

Zhang Weigang, Zhang Yanyan, Zhang Xianwen, Teng Shifeng, Yao Houshan, Li Xinxing, Hu Zhiqian. Department of General Surgery, Changzheng Hospital, the Second Military

Medical University, Shanghai 200003, China
Corresponding author: Hu Zhiqian, Email: huzhiq163@163.com; Li Xinxing, Email: xingxin123456@sina.com

ObjectiveTo explore the survival of different stage of patients with colorectal cancer, and evaluate the clinicopathologic factors associated with prognosis.MethodsThe SEER*Stat software was used to identify patients whose pathological diagnosis as colorectal malignancy from 2004 to 2009, and underwent surgical treatment. Univariate and Cox multivariate regression analysis were applied to evaluate the prognostic factors. The Kaplan-Meier method was used to calculate the cumulative survival rate, and the signif i cant difference was evaluated by the log-rank test.ResultsThe mean survival time of 1 829 colorectal cancer patients was (76.71±0.16) months, the median survival time was 98 months and the overall 5-year survival was 60.4%. The 5-year survival rates of the stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ patients were 81.2%, 71.7%, 58.4%, 14.4%, and the relationship between the overall survival was stage Ⅰ> stage Ⅱ> stage Ⅲ> stage Ⅳ (χ2=26 063.383;P<0.001). But, the overall survival of stage Ⅱwas located between stage ⅢA and ⅢB. The overall 5-year survival of stage ⅢA (78.7%) and ⅠB (79%) was almost (χ2=0.040;P=0.841), and better than ⅡA (χ2=39.409;P<0.001), ⅡB (χ2=212.271;P<0.001), ⅡC (χ2=307.720;P<0.001). The overall 5-year survival of stage ⅢB (61.5%) was better than stage ⅡB (60.1%) (χ2=4.366;P=0.037) and ⅡC (54.6%) (χ2=33.047;P<0.001), but worse than stage ⅡA (73.6%) (χ2=692.563;P<0.001). The factors of sex (χ2=5.662;P=0.017), years of diagnosis (χ2=100.476;P<0.001), race (χ2=227.960;P<0.001), primary site (χ2=457.809;P<0.001), pathological grading (χ2=2 364.001;P<0.001), adjacent organ involvement (χ2=3 475.630;P<0.001), depth of invasion (χ2=8 281.813;P<0.001), lymph node metastasis (χ2=12 034.484;P<0.001), total number of lymph nodes (χ2=362.497;P<0.001) and metastasis (χ2=23 960.974;P<0.001) inf l uenced the survival rate by univariate analysis. The factors of sex (95%CI: 0.958~0.997;P=0.025), years of diagnosis (95%CI: 0.967~0.992;P=0.001), race (95%CI: 0.912~0.942;P<0.001), Primary site (95%CI: 0.896~0.912;P<0.001), Pathological grading (95%CI: 1.162~1.204;P<0.001), adjacent organ involvement (95%CI: 0.758~0.832;P<0.001), depth of invasion (95%CI: 1.360~1.407;P<0.001), lymph node metastasis (95%CI:1.302~1.329;P<0.001), total number of lymph nodes (95%CI: 0.667~0.696;P<0.001) and metastasis (95%CI: 3.055~3.211;P<0.001) were available independent prognostic factors through multivariate analysis.ConclusionsWith the increase of TNM stage, the overall survival rate of patients with colorectal cancer undergoing radical surgery was gradually reduced. However, compared the prognosis of ⅡA、ⅡB、ⅡC with that of ⅢA、ⅢB, primary tumor invasion depth (T grading) may be more important than the number of lymph node metastasis (N grading) in predicting the prognostic value. In addition, the factors of sex, years of diagnosis, race, primary site, pathological grading, adjacent organ involvement, depth of invasion, lymph node metastasis, total number of lymph nodes and metastasis were available independent prognostic factors. This provided reference for the analysis of the prognosis of patients with colorectal cancer.

Colorectal neoplasms; Prognosis; TNM classif i cation; Survival

2016-11-21)

(本文编辑:杨明)

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.01.005

国家自然科学基金青年科学基金项目(No.8140101730)

200003 上海,第二军医大学附属长征医院普外一科

胡志前,Email:huzq62@163.com;李新星,Email:xingxin123456@sina.com

张卫刚, 张言言, 张宪文,等. 不同分期结直肠癌患者的预后分析:一项基于SEER数据库的回顾性研究[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(1): 21-27.

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