老年尿路上皮肿瘤患者经吉西他滨辅助化疗后生存率状况研究

郑斌　　王钢　　周克文　　刘晓明　　樊晓栋　　朱伟智　　吴齐全

[摘要] 目的 探討老年尿路上皮肿瘤患者经吉西他滨辅助化疗后的生存率状况。 方法 选取经尿路上皮肿瘤术后病理学确诊42例老年尿路上皮肿瘤患者，随机分为两组，每组21例。化疗前均给予5HT3受体拮抗剂及地塞米松，对照组给予紫杉醇联合奥沙利铂方案，研究组予吉西他滨联合奥沙利铂方案，均28 d 1个疗程，连续治疗3个疗程。检测外周血T细胞亚群和肿瘤相关标志物水平，评估生活质量，长期随访并详细记录存活时间，比较治疗效果和生存率。 结果 与治疗前比较，两组外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+降低（P<0.05），CD8+升高（P<0.05），血清肿瘤标志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125降低（P<0.01），食欲、精神、睡眠以及疲乏评分降低（P<0.05），KPS评分升高（P<0.05）；与对照组比较，研究组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+较高（P<0.05），CD8+较低（P<0.05），血清肿瘤标志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125较低（P<0.01），食欲、精神、睡眠以及疲乏评分较高（P<0.05），KPS评分较高（P<0.05），有效率较高（P<0.05），随访生存率较高（P<0.05）。 结论 吉西他滨辅助化疗能提高老年尿路上皮肿瘤患者生活质量，延长存活时间。

[关键词] 吉西他滨；尿路上皮肿瘤；化疗；生存率

[中图分类号] R737.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）10-0097-05

Study on the survival rate after gemcitabine chemotherapy in elderly patients with urothlial tumor

ZHENG Bin WANG Gang ZHOU Kewen LIU Xiaoming FAN Xiaodong ZHU Weizhi WU Qiquan

Department of Urinary Surgery， Ningbo Urology and Nephrology Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To investigate the survival rate of elderly patients with urothelial tumor after gemcitabine chemotherapy. Methods 42 elderly patients with urothelial tumors who were pathologically diagnosed after the surgery of urothelial tumors were selected and randomly divided into two groups， with 21 patients in each group.The patients were given 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone before chemotherapy. The control group was given the regimen of paclitaxel combined with oxaliplatin，and the study group was given the regimen of gemcitabine combined with oxaliplatin， with 28 days as a course of treatment for 3 continuous courses. Peripheral blood T cell subsets and tumor-associated markers were detected. The quality of life was evaluated，the patients were given long-term follow-up and detailed survival time was recorded. The therapeutic effect and survival rate were compared. Results CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood were decreased compared with those before the treatment， and CD8+ was increased （P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were decreased（P<0.01）. Appetite， spirit， sleep and fatigue scores were reduced （P<0.05）. KPS score was increased（P<0.05）； compared with the control group， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were higher in the study group（P<0.05）， and CD8+ was lower（P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were lower（P<0.01）. The scores of appetite， spirit， sleep and fatigue were higher（P<0.05）. KPS score was higher（P<0.05）. The efficiency was higher（P<0.05）， and the follow-up survival rate was higher（P<0.05）. Conclusion Adjuvant chemotherapy by gemcitabine can improve the quality of life of elderly patients with urothelial tumor and prolong the survival time.

[Key words] Gemcitabine； Urothelial tumor； Chemotherapy； Survival rate

尿路上皮肿瘤（urothelial tumors，UT）是泌尿系常见疾病之一，有多发性特点[1]。故一处发病，应关注整个尿路的病变。累及肾盂和输尿管的UT占肾肿瘤5%～7%，约占全部UT的5%[2]。但UT好发于膀胱，故以膀胱癌最常见，且男性发病率远高于女性[3]。其病理主要表现为移行性膀胱尿路上皮肿瘤[4]，典型症状是间歇性肉眼血尿，基于间歇性与无痛特性，临床延误及时就诊时有发生。UT是相对少见的恶性肿瘤，存在高恶性程度倾向，预后差[5]，因此需早诊断、早治疗。UT为化疗敏感性肿瘤，传统MVAC（甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）方案是晚期和转移性UT经典和标准化疗方案，但中位有效时间仅12～14个月[6]，且毒副反应严重、死亡率高。因此，积极探索UT最佳化疗方案具有重要临床价值。吉西他滨是新型去氧胞苷水溶性抗癌药物，广泛被应用于各种癌症治疗。故本文将使用吉西他滨辅助化疗治疗老年尿路上皮肿瘤患者，以探讨其对生存率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2014年1月在我院收治的42例老年尿路上皮肿瘤患者，根据随机数字表法分为两组，每组21例。对照组男16例，女5例。年龄54～75岁，平均（64.87±8.37）岁。原发部位：肾盂1例，输尿管6例，膀胱14例。分期：局部晚期4例，局限性3例，转移性14例；研究组男17例，女4例。年龄56～78岁，平均（65.17±9.09）岁。原发部位：肾盂2例，输尿管8例，膀胱11例。分期：局部晚期6例，局限性5例，转移性10例。两组基线特征比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：均经尿路上皮肿瘤术后病理学确诊，且存在明确测量病灶；常规检查（血尿常规及肝肾功能等）均无异常；KPS评分≥70分，预计生存期>6个月，能耐受化疗；经本院医学伦理会审核通过，本人或家属签署知情同意书，自愿参与本研究。排除标准：伴严重肿瘤并发症或发生远处转移；伴其他恶性肿瘤或疾病能影响结果判定；严重心、肺、脑等重要器官功能障碍；存在化疗禁忌证；入选前3个月内经其他抗肿瘤方法治疗；精神疾病史，依从性差或病例资料不完整，无法长期随访。

1.2 干预方法

对照组：予紫杉醇（安素泰，60 mg/瓶，Hospira Australia Pty Ltd，批准文号H20090175）80 mg/m2，第1、8天静脉点滴；奥沙利铂（艾恒，50 mg/瓶，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962）85 mg/m2，第2天静脉点滴。研究组：予吉西他滨（健择，200 mg/瓶ELI LILLY AND COMPANY，H20110535）1000 mg/m2，第1、8天静脉点滴；奥沙利铂85 mg/m2，第2天静脉点滴。两组均28 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。化疗期间动态检测血常规，Ⅱ级以上骨髓抑制予G-GSF辅助治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 外周血T细胞亚群 均采取治疗前、后晨起空腹肘静脉血3 mL，采用美国Beckman Coulter公司生产的流式细胞仪和配套试剂检测外周血T淋巴细胞亚群水平，即CD3+、CD4+CD8+，并计算CD4+/CD8+比值。

1.3.2 肿瘤相关标志物 采用ELISA法检测血清肿瘤相关标志物水平：角蛋白19片段（CYFRA211）、糖分解烯醇酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）以及糖类抗原125（CA125），試剂盒均为南京金益柏生物科技有限公司生产，并严格在说明书指导下操作。

1.3.3 生活质量 1990年我国制定肿瘤生活质量（QOL）评分标准评估生活质量[7]，共包含12条目，每条目1～5分，总分为各条目分值总和，满分60分，并选取食欲、精神、睡眠、疲乏4个条目作为依据判断。其分级如下，极差：≤20分；差：21～30分；一般：31～40分；较好：41～50分；良好：51～60分。采用Karnofsky（KPS）功能量表评估体力状况，分值范围0～100分，得分越高，表示越健康，越能忍受化疗带来的副作用。

1.3.4 临床疗效 临床疗效评价标准参照RECIST实体瘤[8]评价标准，制定如下：完全缓解（CR），所有目标病灶均消失；部分缓解（PR），基线病灶长径和减少>30%；稳定（SD），基线病灶长径和未达到PR或增加未达到PD；进展（PD）， 基线病灶长径增加>20%或出现新病灶。有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.3.5 生存率 从治疗结束后至2016年1月1日，密切跟踪患者生存状况，以电话或门诊方式随访，详细记录存活时间，并加以整理。

1.3.6 毒副反应 在给药期间，动态检测血尿常规及肝肾功能等常规检查，并密切观察任何可能的药物毒副作用，参照WTO抗肿瘤药物不良反应分级标准评定，酌情给予对症处理。

1.4 统计学方法

使用SPSS17.0软件行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对t检验，等级资料以率（%）表示，采用非参数检验，生存率采用Kaplan-Meier法，两两比较采用Log-Rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外周血T细胞亚群

与治疗前比较，两组外周血CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均明显降低（P<0.05），而CD8+明显升高（P<0.05）；与治疗后对照组比较，研究组CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均明显较高（P<0.05），CD8+明显较低（P<0.05）

2.2 肿瘤相关标志物

与治疗前比较，两组血清肿瘤标志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125水平均显著降低（P<0.01）；与治疗后对照组比较，研究组CYFRA211、NSE、CEA及CA125水平均显著较低（P<0.01）

2.3 生活质量评分比较

与治疗前比较，两组食欲、精神、睡眠以及疲乏评分均明显降低（P<0.05），KPS评分明显升高（P<0.05）；与治疗后对照组比较，研究组食欲、精神、睡眠以及疲乏评分均明显较高（P<0.05），KPS评分明显较高（P<0.05）。

2.4 两组临床疗效比较

经3个疗程治疗，对照组CR3例（14.29%），PR9例（42.86%），SD3例（14.29%），PD6例（22.22%），有效率57.14%（12/21）；对照组CR10例（47.62%），PR5例（23.81%），SD4例（19.05%），PD2例（9.52%），有效率71.43%（15/21），比较有明显统计学意义（Z=-2.043，P=0.041<0.05）。

2.5 生存率

截止2016年1月1日，未有失访，且随访结果如下：对照组死亡10例（47.62%），存活11例（52.38%），生存时间均数为22.29个月，95%置信区间为（17.006，27.566）；研究组死亡4例（19.05%），存活17例（80.95%），生存时间均数为29.52个月，95%置信区间为（25.571，33.476）。经Log-Rank检验χ2=4.260，P=0.039<0.05，差异有统计学意义。

2.6 两组毒副反应的比较

化疗期间，发生血液毒性反应（贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）和非血液毒性反应（恶心呕吐、肝脏毒性、外周神经毒性），两组比较差异无统计学意义（P>0.05），予对症处理后，均耐受接续治疗，未有退出。

3 讨论

目前UT已成为常见肿瘤之一，尤其代表性膀胱肿瘤是一种以高复发为特点的肿瘤[9]。UT多见于老年人，而老年人一般体质较差，部分存在肾功不全等情况，故MVAC方案中顺铂不宜应用[10]。临床上，针对局限性UT可采用放疗、手术等手段，但本病往往发现时多已晚期或发生转移，失去手术绝佳机会。RNU和膀胱袖口状切除术是迄今公认UUT-UC治疗金标准[11]，但术后仍约有15%～50%随访期发生膀胱肿瘤复发。因此，积极寻求UT新治疗手段具有重要临床意义。而近年来，证实全身性化学药物能提高UT生存率[12]，提高生活质量，起到增效、增敏和减毒的作用。

吉西他滨（Gemcitabine，GEM）是一种新型脱氧胞苷类似物和核苷还原酶抑制剂[13]，常被用于肿瘤全身化疗，现已广泛用于胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌[14-15]治疗，此外还发现其对肝癌、骨肉瘤等也有一定治疗效果。GEM主要通过周期阻滞、DNA损伤和细胞凋亡机制来诱导细胞死亡[16]。机制如下：GEM被癌细胞中脱氧胞苷激酶（dCK）转化为具有生物活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷。二磷酸核苷通过抑制RNR，从而减少了细胞中dCTP水平。不仅增强dCK活性，又减少dCTP对三磷酸核苷的竞争作用。三磷酸核苷是DNA多聚酶抑制剂，阻滞DNA链的延长。此外，还能抑制三磷酸胞苷合成酶和脱氨酶的生物活性，从而使更多三磷酸核苷嵌入DNA链上而阻止其进一步修饰，最终抑制癌细胞分裂，诱导其凋亡。另有报道指出，GEM通过调促凋亡蛋白和下调抗凋亡蛋白含量，来诱导非小细胞肺癌细胞的凋亡[17]。在治疗效果上，研究组优于对照组（P<0.05），且毒副反应无差异（P>0.05），提示了GEM輔助化疗治疗老年尿路上皮肿瘤有较满意效果，并临床用药安全，非常值得借鉴。

化疗存在免疫抑制效应，使得部分化疗药物直接作为免疫抑制剂而应用。但某些细胞毒性化疗药物可直接或间接杀死免疫效应细胞，导致免疫系统功能低下或无能。化疗后大量肿瘤细胞抗原释放损伤了效应T细胞，而外周抗原数目与CD8+T细胞的免疫耐受之间存在直接联系[18]。CD4+T细胞是辅助性T细胞，CD8+T细胞则是杀伤性T细胞，且CD4+/CD8+比值降低表示机体免疫功能降低。研究组化疗后，CD4+、CD4+/CD8+水平较高（P<0.05），故提示GEM辅助化疗对机体免疫功能抑制影响程度较少，可能与抑制VEGF等相关血管生成因子释放，从而抑制肿瘤血管生成，提高免疫功能[19]。CEA是目前应用较广泛的肿瘤标志物，而血清高水平CEA主要来自肿瘤细胞的分泌。CA125是一种膜抗原，也是一种通过血清测的肿瘤相关抗原。已证实，CA125与膀胱尿路上皮癌的病理分级和临床分期相关[20]，随着严重程度加重其阳性表达率逐渐升高。CYFRA211正常情况下，以寡聚物形式存在，含量极低。当上皮细胞癌变时，促进细胞角蛋白的降解，大量CYFRA211被释放到血液、尿液等体液中[21]，呈高表达状态。研究组各项肿瘤标志物显著较低（P<0.01），同时佐证了GEM辅助化疗治疗老年尿路上皮肿瘤效果显著，并与黄小叶等[22]报道基本一致。

现代医学已从单纯生物医学模式进入生物-心理-社会医学模式，越来越多患者及家属追求高质量生活，而不是延长痛苦的共存。针对肿瘤患者行放化疗，其最终目的在于提高患者生活质量，延长存活时间。但放化疗带来的毒副反应又使病情进一步恶化，加速死亡。因此，在肿瘤患者治疗中，生活质量和生存率已纳入传统评价指标中，并作为一个重要疗效评价指标。研究组生活质量评分均优于对照组（P<0.05），提示GEM能提高老年尿路上皮肿瘤患者化疗后生活质量。在随访中，对照组生存时间均数为22.29个月，而研究组生存时间均数为29.52个月，且生存率明显较高（P<0.05），表明GEM辅助化疗能明确提高老年尿路上皮肿瘤患者生存率，延长存活时间，显著体现了临床治疗肿瘤的意义。