响应面法在现代生产工艺优化中的应用

陈岩　杨如江　俞敏　丁时磊　陈容前

产品生产工艺条件的优化是提高产品产出量及规模化生产效率的重要举措。一个好的生产工艺往往要综合考虑多种因素对产出量的影响，如何从众多因素中选出最佳组合是难点所在。传统最佳工艺的获取方法往往是在大量试验的基础上，通过逐渐改变生产条件以观察产出量的变化，从而找出因素一产量之间的规律，摸索出最佳反应条件。该方法比较粗放，既耗时、耗力又不精确，它更依赖于研发人员的主观经验，这种模式很显然不能适应现代技术革新快速发展的需要。为克服传统模式的弊端和适应社会的快速发展，一些优选法应运而生。优选法是指研究如何用较少的试验次数，迅速找到最优方案的一种科学方法。优选法现已被广泛应用于农业、生物、医药等全国各行各业并取得了巨大成果。随着优选法应用领域的不断扩展，一些新的优选理论和方法也随之涌现，

1优选法

目前应用比较广的优选设计方法包括：正交设计法、均匀设计法、因子设计法等Ⅲ。这些方法虽然能找到下一步优化的方向，但无法通过图形直观地快速判别优化区域。相反，响应法可将体系的响应（产率）作为一个或多个因素的函数，并通过运用图形技术将这种函数关系显示出来，从而可直观地观察出最优化条件。它除了可以得出连续的函数关系式，还可以考察不同因素间的相互作用。与前述优选设计方法相比，响应面法的优势更加明显，因此，其正受到国内越来越多的技术研发工作者的青睐。通过对CNKI数据库进行主题词“响应面”、“正交设计”、“均匀设计”或“因子设计”并含“优化”检索，可得到关于以上四种设计方法过去不同年份的发表文章数，具体统计结果（见图1）分析如下：响应面法优化方面的文章数增长率显著高于其他三种设计方法，尤其在2008年之后，其文章数更是急剧增加。趋势图表明。响应面法在工艺优化方面的研究越来越深入，其应用范围也越来越广，广大科研工作者对其选择偏好，也恰恰证明了响应面法的优势所在。

2响应面法

响应面法最早由英国统计学家G.BOX和Wilson提出，它将统计学和数学技术融为一体，是利用合理的试验设计方法并借助试验得到特定数据，采用回归方程来拟合各因素水平与响应值之间的函数关系，通过对回归方程分析来寻求最优条件，解决多变量问题的一种统计方法。根据试验目的，响应面设计法可分为一阶响应面设计方法及二阶响应面设计方法，前者用于确保最初试验条件及变量水平接近响应面最优区域，后者当响应面在最优值范围时，主要用于识别最优试验条件或变量最优水平。

响应面法设计及优化过程通常包括五步骤：（1）确定显著影响因素及水平；（2）响应面试验设计；（3）构建因素一響应数学模型；（4）最佳组合条件的优化；（5）最佳工艺的验证。为实现以上步骤，可借助一些专业软件：Design-expert、JMP、SAS的帮助，从而使得响应面法操作起来更加便捷、高效。

3响应面法的应用

3.1药学领域中的应用

天然成分的提取：响应面法已被广泛用于药用植物黄酮、多糖、多酚等抗氧化物质及一些特定活性成分的提取过程。这些活性成分在提取优化过程中往往受到多种提取温度、提取时间、液料比、提取次数等影响。不同方法提取同一活性物质或同一方法提取不同物质的最佳提取条件均不一样，响应面法在这方面的应用已成功确定了许多最佳提取工艺。

活性物质的合成：药源性物质除了天然来源，在某些重要活性物质天然来源有限的情况下，必须依赖天然药物的合成。最近，李娜等人运用响应面法对抗癌先导化合物甲磺酸伊马替尼先导化合物的微波辅助合成条件成功进行了优化。唐建可等人则利用响应面法得到了对硝基苯甲酸乙酯最佳合成工艺。

药剂处方的确定：根据最新文献报道，响应面法已成功用于花生凝集素修饰长春花碱隐形阳离子脂质体、吲哚美辛自微乳剂、中药调脂片薄膜包衣等处方的优化。

此外，响应面法还可用于中药炮制、活性物质纯化等方面。

3.2农业中的应用

农业生产从农作物的栽培、农产品上市及农作物废弃物的处理均涉及优化问题，在农作物栽培方面，杨艳君等人利用响应面设计法优化了温室番茄的栽培条件，确定了番茄高产稳产的最佳栽培密度、施氮量和施钾量：农产品上市最大的问题是农药残留，它直接威胁了国民的健康，农残清除也就成为保障食品安全的最后一道防线，卫晓怡等人通过响应面法优化现有的清洗方式，提高了农残去除率：农作物秸秆焚烧一直是农村主要环境污染源，变废为宝是农业可持续发展的重要思路。最近。张瞳等人报道称，利用响应面优化后的培养基条件可获得高活力的纤维酶液，将该酶液以10%添加量加入秸秆经过一定条件转化，可一次转化7%左右的乙醇。

3.3生物领域的应用

生物大分子修饰有助于改变其功能特性，据报道，响应面法可用于多糖乙酰化、蛋白质糖基化等修饰合成工艺的优化：益生菌的发酵可生产一些生物制品，利用响应面法对不同生产目的下发酵培养基的优化，有利于提高生物制品的产量，例如，张艳敏等人通过优化褐黄孢链霉菌ZM701生产纳他霉素发酵培养基来提高纳他霉素的产量：γ-谷氨酰转肽酶是生物体重要的代谢酶，植物提取是获得该酶的重要来源，励建荣等人运用响应面法确定了香菇γ-谷氨酰转肽酶的超声提取最佳工艺。

3.4其他

响应面法在食品工业、机械设计及土木工程等领域应用均很普遍，它极大地促进这些领域的技术革新。

4不足与展望

响应面法虽然能给出响应值（待考察指标）与因素（自变量）的函数关系式，但并非所有的试验都适用响应面来优化，这是因为响应值与因素之间不一定就存在很明显的函数关系。响应面法得到的往往是连续函数关系式，这就要求所有因素应是连续变量，然而，在试验设计初期，待考察众多因素中，并非所有因素都是连续变量或对响应值影响都显著，为减少试验次数及提高响应面建模的正确率，在进行响应面设计前，需借助因子设计、均匀设计或正交设计等筛选出显著因素并确定其水平。响应面法最大的优势在于一旦响应面的模型建立正确，就可预测任一条件组合下的响应值，通过三维响应曲面能更直观地看出函数关系，这将为研发工作者找出最佳工艺条件提供极大的帮助。总之，无论是旧工艺的改造还是新工艺的研发。

响应面法在该领域的运用将缩短研发周期、加速技术革新，从而促进整个社会的技术进步。

[责任编辑：王伟平]