胃癌发病性别差异的相关危险因素

王雯雯+刘文斌+曹广文

摘要：原发性胃癌是世界范围发病率最高的恶性肿瘤之一， 男性发病率是女性的2倍左右。男性和女性胃癌发病率的比例在不同地区和种族间没有差异， 60岁以前随年龄的增长而上升。经典流行病学和分子流行病学研究证实， 胃癌发病的性别差异是由慢性感染、饮食、基因变异、遗传易感性、雌激素作用和社会行为差异等多种因素协同作用的结果。对于上述危险因素的研究， 不仅有助于阐明胃癌的发生机制， 更有助于完善胃癌的防控策略， 进一步降低胃癌发生率。

关键词：胃癌；性别差异；危险因素；癌症防控

1 胃癌发病和预后的性别差异

胃癌（Gastric Cancer， GC）是全球性的高发肿瘤和主要的癌症死亡原因， 男性人群整体的GC发病率是女性的2倍 [1]。在我国， GC是男性第2位、女性第3位的高发癌症， 年发病率分别为477.7/10万和201.4/10万 [2]。我国GC的整体发病率在近10年呈下降趋势， 在经济发达的东南地区低于中西部地区、城市低于农村地区、汉族人群低于藏族人群 [2， 3]。但男性和女性的GC发病率比例在不同时间、地区和人群中始终保持在2：1左右。随着年龄的增长， GC发病率的性别比例会出现显著变化：40岁以下人群中， 男性发病率是女性的50%， 但这一年龄段的GC患者只占总体的3.2%；40岁至60岁人群中， GC发病率的男性-女性比例显著升高， 并在60岁达到顶峰；60岁以上人群中， GC的男性和女性发病率逐步趋近， 女性较男性呈现10年-15年的延迟 [4]。不同胃癌亚型的男女发病率比例存在差别。按解剖部位区分， GC可分为贲门型和非贲门型， 其中贲门型GC的发病率在男女间没有显著差别， 非贲门型GC的男性发病率是女性的2倍 [5]。按病理类型区分， GC主要包括肠型腺癌、弥散性腺癌、淋巴瘤样癌以及肉瘤。其中肠型腺癌和淋巴瘤样癌均为男性高发 [5]。预后方面， 我国社区人群流行病学数据显示， GC术后五年生存率为50.3%， 男女性别间不存在显著差异 [6]。根据美国人群的GC术后随访数据， 女性性别是降低术后死亡风险的保护因素， 但其作用有限（风险比：hazard ratio， HR=0.94） [7]。当前的宏观和分子流行病学研究显示， GC发病率的性别差异是多种外源性和内源性因素协同作用的结果。

2 外源性致癌因素暴露

2.1 幽门螺旋杆菌感染

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori， Hp）是导致慢性消化性溃疡和慢性萎缩性胃炎的主要病原体， 可以引发典型的炎症微环境下癌症进化發育过程。Hp慢性感染可以使非贲门部胃癌的发生风险增加5.9倍， 但对于贲门部癌症发生的作用并不显著 [8]。由于非贲门腺癌是GC的主要类型， 因此次Hp感染导致的GC达到75%， C14检测、质子泵抑制剂以及Hp疫苗的推广使用是全球近年来GC发病率呈下降趋势的主要原因 [8]。上述Hp感染早期筛查、治疗和预防的措施使得消化性溃疡发生的男性和女性比例由4.5：1降至性别平衡， 主要的上消化道溃疡类型从十二指肠溃疡变为胃溃疡， 但是GC的发病率的男女差异却没有因此改变 [9]。我国西部地区的横断面和纵向研究显示， 从2008至2014年， 幽门螺旋杆菌的人群感染率降低， 由56.6%下降至41.1%；虽然总体感染率没有体现出性别差异， 但是大于20岁的人群中女性重症幽门螺旋杆菌的感染率是男性的2.87倍 [3]；而这一地区的胃癌发病率男女比例则相反， 男性是女性的2.09倍（118.2/10万vs56.5/10万） [2]。上述数据显示， 单纯的Hp暴露并不是导致GC男女发病率差异的主要危险因素。尽管全球Hp感染率近50%， 但Hp感染人群的GC发病率不到2%， 说明还有大量其他因素独立于Hp感染、或者与Hp感染交互作用， 参与GC的进化发育过程 [10]。

2.2 EB病毒感染

EB病毒 （Epstein-Barr virus， EBV）是最重要的致癌性病毒之一， 与鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤等癌症的发生密切相关。同时， EBV病毒的单克隆基因组可以在GC细胞和组织中被检出， 而相应的癌旁组织中则呈阴性， 提示相应的GC组织是由EBV感染的肿瘤干细胞克隆型增殖发展形成。根据组织学区分， EBV导致的GC主要为淋巴瘤样GC和腺癌。一个纳入70项相关研究的汇集分析显示， 90%的胃部淋巴瘤样癌组织中以及35.1%的术后复发胃癌组织都检出了EB病毒基因， 同时EB病毒在原发性男性胃癌患者中的检出率是女性的2倍（11.1% vs 5.2%） [11] 。尽管EBV不是导致GC的主要感染性因素， 但也可以部分解释男性高发现象。

2.3饮食因素

饮食种类和习惯是最常见也最容易控制的胃癌发生因素。其中食用腌制食物的影响最为显著， 其中富含的硝酸盐和亚硝酸盐可以在体内合成亚硝基化合物， 持续性的造成胃黏膜损伤。我国农村高发地区的胃癌危险因素调查显示， 进食腌制食物（比值比：Odds ratio， OR=25.54）对于胃癌发生的危险因素要高于Hp感染[l1]（OR=12.145） [12]。此外， 高盐饮食会削弱胃黏膜屏障， 不良饮食习惯如饮食不规律、长期不吃早餐、暴饮暴食等会导致胃酸分泌紊乱， 都会间接增加癌症风险。相对的， 摄入维生素C、维生素A以及水果蔬菜会起到保护作用（HR=0.5-0.6） [10]。但是， 目前尚无研究证实饮食因素对于GC男女发病率的差异又显著作用。

2.4 吸烟和酒精暴露

烟草燃烧产生的焦油中含有尼古丁、亚硝基化合物、苯丙芘等多种致癌物， 直接刺激胃黏膜细胞， 显著增加癌症风险。欧洲人群的研究发现， 吸烟与癌症发生风险间存在剂量效应关系， GC发病风险与吸烟时间成正相关 [13]。我国11个省市的流行病调查数据显示， 全国人群吸烟率为27.3%， 男性59.3%， 女性为3.8%；尤其GC高发的45岁-55岁年龄组中， 男性的吸烟率可达65% [14]。我国多项前瞻性调查的meta分析显示， 吸烟可以显著增加癌症发生风险（HR=2.01） [15]。因此可以推测， 吸烟是导致GC男女发病率差异的重要危险因素之一。同时， 吸烟会增加GC患者的死亡风险， 上海男性胃癌人群的前瞻性调查研究显示， 与确诊GC后戒烟的男性相比， 继续吸烟的男性死亡风险更高（HR=1.63） [16]。

我国居民总体的饮酒率超过20%， 其中男性比例偏高 [17]。国际病例-对照研究的meta分析显示， 饮酒可以升高胃癌发生的风险（OR=1.39） [18]；我国类似的研究也得到了一致的结果（OR=1.83） [15]。欧洲的前瞻性队列研究证明， 重度酒精攝入（>60g/天）的GC发生风险是轻度饮酒者（0.1-4.9g/天）的1.65倍；按酒精饮料类别分组分析时， 啤酒的摄入会显著增加GC风险（>30g/天， HR=1.75）而白酒和红酒则无显著相关性， 这可能与啤酒中含有亚硝酸盐有关 [19]。

3遗传因素

消化道肿瘤家族史是GC发生的重要危险因素， 这一方面是由于家庭成员的饮食和生活习惯存在相似性， 使得相关外源性危险因素的暴露体现出家族聚集性的特征；另一方面则显示出先天遗传倾向性的作用。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP）是指基因组特定位点的单个核苷酸种类在人群中存在正常差异， 是最为常见的人类可遗传多态性。全基因组关联性研究发现了大量与GC发生具有显著相关性的SNP位点， 一定程度上为GC发生风险的性别差异性找到了先天性的遗传因素。比如前列腺干细胞抗原编码基因rs2294008位点的T基因型可以增加幽门螺旋杆菌感染和胃癌的发生风险 [20]；甾固醇类激素合成分子CYP19A1上有3处SNP位点（rs1004982、rs16964228、 和rs1902580 ）的低频基因型均可以增加GC发生的风险（OR值分别为1.22、1.31和3.03） [21]。除了男性特异性表达或高表达的基因， 共性基因的SNP作用也有性别差异性。DNA甲基转移酶3A（DNA-methyltransferase-3A， DNMT-3A）在胚胎发育和癌症进化中起重要作用， 携带DNMT-3A rs36012910位点AG+GG基因型中国男性发生GC的风险是AA基因型的2.36倍， 但这一SNP位点对女性没有影响 [22]。

此外， 随着基因组研究的深入， 癌症进化发育过程中男性和女性的后天遗传改变差异性也被逐步揭示出来。一项基因组和表观遗传修饰联合研究发现GC按分子水平特征和可以分为4类亚型， 包括EB病毒阳性型、微卫星不稳定性（microsatellite instability， MSI）型、基因组稳定型和染色体不稳定型。其中EB病毒阳性型为男性好发， 展现出高甲基化修饰现象， 其甲基化水平高于目前已知的所有癌症种类， 并伴有CDKN2A基因封闭、PIK3CA突变和免疫细胞通路紊乱等特点。同时， MSI型为女性高发， 也有较高的甲基化水平， 但修饰位点与EB阳性型有显著差别， 伴有MLH1基因封闭和有丝分裂信号通路紊乱的特点 [23]。

4雌激素作用

目前流行病学研究已经基本证明， 雌激素对于GC的发生具有保护作用。首先体现在绝经期的延迟会降低女性胃癌发生风险。英国的“百万女性”研究项目构建了131万女性的前瞻性队列， 发现绝经后女性发生GC的风险是绝经前女性的1.59倍， 已绝经女性中， 绝经时间每提早5年， GC发生风险会增加1.18倍 [24]。其他前瞻性研究的系统分析也证明， 较长的生育期可以降低GC发生风险（RR=0.74）。这部分解释了男性和女性GC发病率随年龄的变化趋势：由于绝经后的女性失去了雌激素的保护作用， 因此在10到15年内， 其GC发病率会逐渐趋近于男性 [25]。其次， 关于雌激素相关药物和GC发病关系的队列研究系统分析显示， 雌激素替代治疗会减少GC风险（RR=0.77）， 而使用抗雌激素药物他莫昔芬会增加GC发生风险（RR=1.87）[l2]， 口服避孕药则无影响 [26]。怀孕会导致雌激素和孕激素出现大幅规律性变化， 有研究证明产次增多会增加肾癌的发生， 但大量队列研究结果显示生产次数与GC的发生风险无关 [4，26]。目前关于雌激素及其受体的表达量与GC临床转归之间的流行病学研究缺乏统一的结果。一项我国上海地区的队列研究发现， GC组织中雌激素受体（ER）、孕酮受体和雄激素受体（AR）的表达水平显著低于癌旁组织， ERα的高表达与生存期延长有关， 但不是生存期的独立相关因素 [27]。同时， 国际上也有部分研究得出了相反的结果， 最终结论需要大规模的严格流行病学研究或循证医学系统分析确定 [28]。雌激素的保护作用在机制研究中也得到了证实。比如， 雌二醇17β可以抑制白介素8-Src信号通路和CCL5- Src /Cas/ Paxillin 信号通路， 进而阻滞组织间质干细胞发展为GC [29]。雄性幽门螺旋杆菌感染小鼠模型接受他莫昔芬[l3]和雌二醇-17β后可以通过抑制Wnt通路同时增加免疫细胞浸润， 进而降低GC发生率[l4][l5] [30]。

5小结

针对发病危险因素的一级预防措施是降低癌症发病率和死亡率的根本策略。胃癌是受病原体感染、食品安全、饮食习惯和吸烟等行为因素影响较大的恶性肿瘤， 其预防和高危人群筛查工作受到经济发展、医疗资源和人口素质的影响。我国上海地区的GC发病率低于全国平均水平（男性50.6/10万， 女性29.55/10万）， 但据2002-2012的社区人群资料研究显示， 该地区GC发病率在10年内没有显著降低， 而且男女发病比例仍接近2：1 [6]。由于上海地区经济和医疗条件较发达， 因此可以推测制约癌症防控效果的主要因素应是癌症机制和流行病学研究程度的不足或是研究-应用转化的滞后。同时， 全球GC发病率降低的同时男女比例没有改变， 也提示了性别相关的危险因素是当前GC防控和高危人群筛查的盲区所在。因此， 加强相关大规模流行病学研究的验证工作， 推动研究结果的应用转化， 是进一步降低GC发病率的重要课题。

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