Cyclin G1参与肝炎病毒复制及肝癌发生发展的分子机制

乔坤艳 陆伟 侯伟

300192 天津市第二人民医院 天津市肝病医学研究所(乔坤艳、陆伟、侯伟)；300192 天津市第一中心医院(陆伟)

·综述·

Cyclin G1参与肝炎病毒复制及肝癌发生发展的分子机制

乔坤艳 陆伟 侯伟

300192 天津市第二人民医院 天津市肝病医学研究所(乔坤艳、陆伟、侯伟)；300192 天津市第一中心医院(陆伟)

细胞周期蛋白G1(Cyclin G1)是近年来发现的周期蛋白G家族成员之一，在功能上并不是参与细胞周期调控的主要分子，最新研究发现Cyclin G1在肝炎病毒复制与肝癌发生发展中发挥重要作用。本研究将对Cyclin G1蛋白序列特征、其与microRNA的相互作用、以及在HBV、HCV复制及肝癌发生发展中的作用和相关机制进行综述，这将有利于为相关疾病的研究提供一定的理论依据和新的研究思路。

Fund programs: National Natural Science Foundation of China ( 81271845; 30800974 ); Science and Technology Fund Tianjin Municipal Health Bureau (12KG118; 2012KR02 ); Project for Overseas Chinese Professionals to China Initiative by the Ministry of Human Resources and Social Security of the People's Republic of China.

细胞周期蛋白G1(Cyclin G1)是近年来发现的周期蛋白G家族成员之一，最初从大鼠成纤维细胞中分离得到。与传统意义上的周期蛋白有所不同，Cyclin G1并不是参与细胞周期调控的主要分子[1]，其具体功能目前尚不十分清楚。近年来研究发现Cyclin G1在肝炎病毒感染及肝癌发生发展中发挥一定的作用，本文将对这方面最新研究进展进行综述。

1 Cyclin G1蛋白序列特征

人Cyclin G1基因定位于染色体5q32-q34，其cDNA全长888 bp，编码295个氨基酸。与其他周期蛋白类似，Cyclin G1蛋白N端含有一段相当保守的氨基酸序列—周期蛋白框，介导其与周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)结合。不同的是，M期周期蛋白N端含有一段特殊的氨基酸序列组成的破坏框，G1期周期蛋白C端含有一段特殊的蛋白降解序列(Protein destabilizing sequence, PEST)，二者分别介导周期蛋白的降解与更新。但Cyclin G1蛋白不含有上述的破坏框或PEST序列，而是在其C端含有一个潜在的酪氨酸磷酸化位点[2]，这使Cyclin G1与其他的周期蛋白功能不同，不是主要的细胞周期调控蛋白，而更多的参与其他方面的代谢调控。

2 MicroRNA可调控Cyclin G1的表达

MicroRNA-122(miR-122)是一类肝脏特异性小RNA[3,4]，其最多可达每个肝脏细胞中66 000个拷贝[5]，含量占肝脏全部MicroRNA的70%。Gramantieri等[6]利用TargetScan等方法鉴定出Cyclin G1是miR-122的其中一个靶基因。该研究组选用肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)细胞系SNU449和HEP3B探究miR-122和Cyclin G1的表达水平，发现在这两个细胞系转染miR-122后，Cyclin G1蛋白水平分别下降55%和25%，而空白对照组无明显变化，推测miR-122与Cyclin G1水平呈现负相关。将Cyclin G1 mRNA 3′非翻译区(Untranslated region, UTR)(CCNG1)与荧光报告基因融合后与miR-122共转染HEB3B细胞，结果显示共转染细胞比只转染CCNG1的细胞荧光强度减弱2倍左右。Bandopadhyay等[7]研究也发现在转染了含有HBx蛋白质粒的HepG2细胞中，miR-122水平显著下降，而Cyclin G1的表达水平明显上升。在蛋白表达调控过程中，调控元件与被调控基因结合能增强或启动该基因转录的调控方式称为正调控，反之，二者结合能减弱或阻止该基因转录的调控方式称为负调控。上述研究结果表明Cyclin G1是miR-122的靶基因，并且miR-122通过与CCNG1结合负调控Cyclin G1的水平。除miR-122之外，有研究报道称miR-203、miR-9等亦可调控Cyclin G1的表达[8,9]。Selcuklu等[9]运用转录组分析得出Cyclin G1是miR-9的靶基因，而Sun等[10]研究发现miR-9在HCC肝内转移位点细胞中的表达显著高于初发位点的细胞，表明miR-9能够促进肝癌的侵袭与转移，但其是否通过作用于Cyclin G1发挥作用仍有待进一步研究。

3 Cyclin G1在HBV病毒复制中的作用

3.1 Cyclin G1参与HBV病毒复制 Wang等[11]在影响乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)复制因素的研究中发现感染HBV的患者肝脏中miR-122表达显著降低，而且在HepG2细胞中miR-122的低表达会使HBV DNA水平上升3倍左右，HBsAg和HBeAg表达增强2～3倍。进一步筛选miR-122的靶基因发现只有Cyclin G1能够显著影响HBV复制。在感染HBV的HepG2细胞中转染Cyclin G1表达单元EGFP-Cyclin G1或者Cyclin G1的siRNA si-Cyclin G1，结果显示转染EGFP-Cyclin G1的细胞中HBsAg和HBeAg表达显著升高， HBV复制及HBV mRNA转录物比对照组明显增强，而转染siRNA的细胞则有相反的检测结果，这表明Cyclin G1的高水平表达能够促进HBV复制及蛋白表达。该结果与临床观察分别有36%和74%的慢性乙肝患者和慢性重症乙肝患者Cyclin G1表达高于正常水平的结果一致。以上结果进一步证明miR-122对Cyclin G1的负调控作用。

3.2 Cyclin G1参与HBV复制的可能机制 Cyclin G1是目前发现唯一受肿瘤抑制因子p53转录激活的周期蛋白，其基因组DNA起始密码子上游包含2个p53结合位点，介导p53对Cyclin G1的调控[12]。同时，Cyclin G1能够与蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A, PP2A)的B′亚基及双微体蛋白(Murine double minute 2, Mdm2)结合，激发PP2A活性使Mdm2的T216位点去磷酸化，最终使p53蛋白降解[13]，并且Cyclin G1与PP2A的结合能够抑制Cyclin G1泛素化而维持其稳定性[14]，由此可见p53可诱导Cyclin G1的表达，而Cyclin G1对p53蛋白亦有负调节作用。

Cyclin G1对HBV复制的调控正是通过其对p53的负调节作用实现的。有研究结果显示p53表达升高能够显著降低HBV复制、转录及表达水平，并且Cyclin G1能够抑制p53的功能[11]。进一步研究发现在HBV 基因组的增强子Ⅰ和Ⅱ附近存在2个p53结合位点[11]，p53与其结合可抑制HBV复制，而Cyclin G1对p53的负调控能够阻遏p53与HBV增强子元件的结合，从而解除p53对HBV复制的抑制作用，使HBV复制增强(图1)。这表明HBV感染患者肝脏中miR-122的降低导致Cyclin G1表达升高，从而通过负调控p53促进HBV复制及表达。以上结果说明Cyclin G1能够通过miR-122-Cyclin G1-p53途径参与HBV病毒复制与表达。然而，HBV在宿主细胞内的复制与表达需要多方面的协调作用，CyclinG1是否存在p53之外的其他靶基因以及是否有其他调节因子与Cyclin G1协同作用等仍需进行深入研究。

图1 Cyclin G1参与HBV复制调控机制示意图[11]Fig.1 Schematic figure of Cyclin G1 mediate HBV viral replication[11]

4 Cyclin G1在HCV病毒复制中的作用

4.1 Cyclin G1参与HCV病毒复制 Cyclin G1对丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)复制的作用情况与HBV有所不同。Hou等[15]首次发现Cyclin G1下调对HCV复制具有促进作用。研究表明在HCV J6/JFH感染的Huh7.5细胞中，miR-122表达与 Cyclin G1表达呈负相关，抑制Cyclin G1表达能够显著增强细胞中HCV RNA水平及HCV NS3蛋白的表达，并且Cyclin G1表达被抑制的Huh7.5细胞更易被J6/JFH感染，而过表达Cyclin G1能够显著降低HCV NS3蛋白水平，这表明miR-122能够通过下调其靶基因Cyclin G1的表达促进肝细胞中HCV复制，Cyclin G1是调控HCV感染和复制新的宿主因子，预示了Cyclin G1可能成为新的抗HCV感染蛋白。这是首次报道miR-122的靶基因Cyclin G1在HCV复制中的调控作用。

4.2 Cyclin G1参与HCV复制的可能机制 至于Cyclin G1下调后如何促进HCV复制尚无确切定论。Dharel等[16]将HCV的亚基因组复制子转染Huh7细胞，利用p53基因的siRNA转染细胞使其p53基因表达沉默，结果发现细胞中HCV RNA和NS5B水平均显著升高，而将p53表达质粒转化细胞使其过表达后，细胞中HCV RNA及蛋白表达水平下降，表明p53具有抑制HCV复制及表达的作用。若Cyclin G1对HCV作用是通过作用于p53，鉴于Cyclin G1对p53的负调节作用，其结果似乎与上述p53抑制HCV复制存在矛盾，而且临床研究也发现在长期HCV感染的患者中肝脏Cyclin G1表达明显升高[17]。因此对于Cyclin G1下调后如何参与HCV复制、p53是否通过诱导Cyclin G1表达而抑制HCV复制、 Cyclin G1是否存在其他的靶基因协同作用以及Cyclin G1是否能成为抗HCV蛋白均有待进一步研究。另外，本文作者最新研究发现在JFH1-hmAG感染的Huh7.5细胞中，Cyclin G1蛋白的亚细胞定位随细胞分裂过程会有所不同，而且Cyclin G1与NS5A蛋白在细胞分裂的中期、后期和末期发生共定位(数据尚未发表)。这为研究Cyclin G1对感染细胞中HCV病毒复制的调节提供了新的方向。

5 Cyclin G1参与肝癌发生发展

5.1 Cyclin G1负调控抑癌基因p53 Jensen等[18]研究发现在Cyclin G1缺陷的小鼠中，p53表达水平是野生型小鼠的2倍，而且对肝切除手术后的小鼠用烷化剂1,4-N,Nˊ双乙烯磷酸铵(1,4-bis[N,N-di(ethylene) -phosphamide] piperazine, Dipin)进行治疗时发现，Cyclin G1缺陷的小鼠肝细胞G1-S期转换减少，最终致使其肝脏肿瘤发生率降低。在肝癌来源细胞系HepG2细胞中转染Cyclin G1的siRNA抑制其表达后，荧光检测发现细胞中p53转录活性明显增强，Matrigel检测发现细胞的侵袭能力降低，而且细胞对阿霉素的敏感性增强[19]。Wang等[20]的研究也证实在p53突变的小鼠中回复p53的表达能够抑制肿瘤生长。进一步的研究发现在过表达miR-122的HepG2细胞中发现Cyclin G1表达下降，p53蛋白水平显著上升，并且Western blot检测显示p53磷酸化水平上升，这能够延长p53的半衰期及增强其转录活性，降低肿瘤发生。而且对HCC全基因组分析研究发现，CCNG1突变能够促进HCC的发生[21]，这是因为CCNG1突变阻碍了miR-122与其结合，说明miR-122与CCNG1的结合可以有效抑制肿瘤发生。Bandopadhyay等[7]进一步的研究发现在HBx-HepG2细胞中HBx蛋白的表达可使Cyclin G1表达水平上升，p53表达水平下降，从而促进HepG2细胞从G1期向S期转换。这表明HBx蛋白可以通过对Cyclin G1和p53水平的调节促进肝癌细胞的增殖。另外，Giovannini等[22]也在研究中发现Cyclin G1对p53的调控在肝癌中发挥作用。以上结果表明Cyclin G1对p53的负调控作用不仅可以增强p53的肿瘤抑制作用，而且可以降低细胞的侵袭力及致癌性，并且HCC中miR-122水平降低可通过Cyclin G1间接作用于p53来参与调节肝脏肿瘤发生，这也可以部分解释肿瘤细胞中Cyclin G1表达升高的原因。

5.2 Cyclin G1促进肝癌细胞生长分裂 Cyclin G1在控制细胞生长中的确切作用目前尚存在分歧[23,24]。有研究表明在肝癌细胞中着丝粒蛋白A(Centrome protein A, CENP-A)表达水平显著提高，而在HepG2细胞中抑制CENP-A表达能够使细胞周期停滞在G1期，抑制细胞分裂[25]。进一步检测发现CENP-A沉默表达后Cyclin G1表达也明显下降，而过表达CENP-A能够使Cyclin G1表达显著上升[26]，显示Cyclin G1表达受CENP-A调控，而且在肝癌细胞中Cyclin G1有促进细胞生长的作用。另外，有研究发现经过化疗等刺激使纺锤体组装检验点(Spindle assembly checkpoint, SAC)激活后的细胞会有两种命运，停止分裂继续生存或者发生细胞凋亡，而Cyclin G1是其决定因素。Cyclin G1表达升高时促进细胞生存，而且肿瘤患者术后存活时间较短，反之则促进细胞凋亡[27]，说明Cyclin G1是调控肿瘤患者化疗结果的关键因素。肝癌的复发与化疗抗性往往是由于肝脏肿瘤初始细胞(Liver tumor-initiating cells, T-ICs)的存在，最新研究发现在T-ICs中Cyclin G1表达上升，而且Cyclin G1能够显著增强肝癌细胞的自我更新及致肿瘤性[28]，导致肝癌复发及化疗抗性，进一步说明Cyclin G1对肝癌发生及细胞生长的促进作用。

5.3 Cyclin G1促进肝癌细胞转移 上皮间质细胞转移(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)是肿瘤转移的一个重要步骤。Yang等[29]研究发现EMT参与HCC发展进程并与患者预后密切相关，Wen等[30]建立了稳定高效表达Cyclin G1的肝癌细胞系SMMC-7721细胞，发现Cyclin G1能够促进肝癌细胞转移，并且PCR检测细胞EMT的标记基因，结果显示上皮细胞标志物E-钙粘素表达下降，而间质细胞标志物波形蛋白、纤连蛋白等表达上升，同时在人肝癌组织中也发现类似现象，这表明Cyclin G1能够通过诱导EMT过程促进肝癌细胞转移。

以上研究表明，Cyclin G1作为一种调节蛋白通过调节肿瘤抑制因子、细胞周期相关蛋白及检验点等参与肿瘤发生发展，尤其Cyclin G1在肝癌中能够参与肿瘤细胞的生长、化疗效果、肝癌复发及转移等多个过程。

6 展望

Cyclin G1作为新的Cyclin家族蛋白，参与HBV、HCV复制及HCC的发生发展，在今后的研究中以下几个方面尚需进一步阐明：(1) Cyclin G1下调后如何促进HCV的复制以及是否存在miR-122的其他靶基因参与HBV、HCV复制的调控；(2) 除p53外是否存在其他的抑癌基因参与Cyclin G1对HBV复制及肝癌发生发展的调节；(3)对于HBV、HCV共感染的患者，Cyclin G1如何发挥调节作用。随着对Cyclin G1研究的深入，其在肝炎病毒复制及肝癌发生发展中的作用将被进一步阐明，为相关疾病的研究奠定理论依据和提供新的研究思路。

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(本文编辑：吕新军)

Molecular mechanisms of Cyclin G1 involving in the replication of hepatitis viruses and development of hepatocellular carcinoma

QiaoKunyan,LuWei,HouWei

TianjinSecondPeople′sHospitalandTianjinInstituteofHepatology,Tianjin300192,China(QiaoKY,LuW,HouW);TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China(LuW)

HouWei,Email:houweicn@163.com

Cyclin G1 is a new member of the Cyclin G family, while it is not the main molecule for regulating cell cycle functionally. Cyclin G1 has been found to play important roles in the replication of hepatitis viruses and development of hepatocelluar carcinoma(HCC). This paper aims to review the research progress on the characteristics of Cyclin G1 protein sequence, the interaction of Cyclin G1with microRNA, the roles and mechanisms of Cyclin G1 in the replication of HBV and HCV as well as the development of HCC，which might provide the theoretical basis and new research insights for the related diseases.

Cyclin G1; MicroRNA-122; Hepatitis B virus; Hepatitis C virus; Hepatocellular carcinoma

侯伟，Email: houweicn@163.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.02.021

国家自然科学基金(81271845；30800974)；天津市卫生局科技基金攻关项目(12KG118)；天津市卫生局科技基金重点项目(2012KR02)；国家人力资源与社会保障部留学人员科技活动项目择优资助项目

细胞周期蛋白G1；MicroRNA-122；肝炎病毒，乙型；肝炎病毒，丙型；肝癌

2016-11-14)