冷循环微波消融联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗原发性肝癌患者疗效及安全性研究

刘群轶，余国政，杨广宁，张琴阳，邱发凯，李超伟，潘厉波

冷循环微波消融联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗原发性肝癌患者疗效及安全性研究

刘群轶，余国政，杨广宁，张琴阳，邱发凯，李超伟，潘厉波

目的探讨冷循环微波消融联合肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）治疗原发性肝癌患者的疗效和安全性。方法将72例原发性肝癌患者随机分成观察组和对照组，每组36例。给予观察组冷循环微波消融联合TACE治疗，对照组行单纯TACE治疗，比较总有效率、生存率、血清甲胎蛋白（AFP）变化和不良反应。结果在治疗后6个月，观察组总有效率（88.9%）显著高于对照组（69.4%，x2=4.12，P=0.04）；观察组2 a生存率（66.7%）显著高于对照组（41.7%，x2=4.5，P=0.03）；观察组血清AFP下降率（83.3%）显著高于对照组（61.1%，P＜0.05）；所有患者均未出现严重的不良反应。结论冷循环微波消融联合TACE治疗原发性肝癌患者安全有效。

原发性肝癌；微波消融；介入化疗栓塞；疗效

肝癌是我国常见的消化系统肿瘤，具有较高的恶性程度和致死率[1-3]。目前，临床多采用手术切除治疗肝癌，但受患者身体状况和肿瘤情况等影响，仅20%患者能接受手术。由于肝癌进展速度较快，就诊时已处于中晚期，手术切除后复发率达到40%～60%[4，5]。随着介入微创手术的快速发展，经导管动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolizati-

on，TACE）已成为治疗肝癌的首选方法，但仍存在肿瘤完全坏死率低，远期疗效差的缺点。据报道，TACE联合局部肝癌治疗技术，如冷循环微波消融治疗肝癌患者，能够克服单独的TACE术治疗远期疗效差的缺点，同时又具有术后并发症低，患者恢复快，疗效显著等优势。本研究探讨了两者联合应用治疗原发性肝癌患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2013年3月～2014年3月本院收治的72例原发性肝癌患者，男53例，女19例；年龄36～68岁，平均年龄（52.8±7.2）岁。所有患者均经临床、实验室检查、影像学或病理学检查诊断，病灶直径3～10.6 cm，平均（6.8±2.4）cm。巴塞罗那肝癌分期（BCLC）为A期27例，B期30例，C期15例；肝功能Child-Pugh A级40例，B级32例。排除严重感染、心脑血管疾病和合并其他肿瘤。依据随机数字表法将患者分为两组，各36例，观察组采用冷循环微波消融联合TACE治疗，对照组采用单独的TACE术治疗。两组患者基线资料具可比性（P＞0.05，表1），且所有患者均自愿接受该研究，并签署知情同意书。此外，本研究获得我院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料（n，±s）比较

表1 两组一般资料（n，±s）比较

例数男/女年龄（岁）病灶直径（cm）甲胎蛋白（μg/L）观察组3627/952.8±7.26.8±2.4468.5±106.4对照组3626/1053.2±6.46.4±2.6473.2±112.5

1.2 TACE术常规消毒铺巾，采用Seldinger技术穿刺置管，行灌注化疗和栓塞。化疗药物选择表阿霉素100 mg、顺铂100 mg，使用丝裂霉素C 20 mg，表柔比星20～40 mg和碘化油乳剂【表柔比星20 mg与碘化油（法国GUERBET公司）10～30 ml混匀】栓塞肿瘤血管后，对供血动脉分流量较大者，则使用明胶海绵栓塞。1次/m，连续3次。

1.3 冷循环微波消融术在TACE术后1～3周复查CT，观察病灶数量和碘化油沉积情况，确定微波治疗时间和穿刺路径。患者取仰卧位，术前给予杜冷丁80 mg和地西泮5 mg肌肉注射，吸氧并行心电图监测生命体征。待体表定位标记后在CT引导下确定穿刺点和路径。采用微波消融针缓慢进针，重复CT扫描，将消融针穿刺入预设靶点，根据肿瘤大小设置消融参数，预设功率为55～70 W，持续6～12 min。依据肿瘤大小行多点多次治疗，保持消融范围在肿瘤外缘0.5～1 cm。患者术后卧床24 h，并保持吸氧、心电图监测生命体征。依据患者状况，给予抗感染、止痛、保肝等对症治疗。

1.4 观察指标使用64排螺旋CT扫描仪（德国西门子公司）检查病灶变化和碘油沉积情况。采用化学发光法（UniCel DxI800全自动化学发光分析仪，贝克曼库尔特商贸有限公司）检测血清AFP水平（试剂盒、定标液、质控和辅助试剂均由Beckman Coulter公司提供）。根据实体瘤疗效评价标准[6]，分为完全缓解：癌灶减少大于50%，维持4周以上，未发现病灶有任何进展；部分缓解：癌灶减少50%以下；稳定：癌灶体积变化不足25%，未出现新病灶；进展：癌灶大小增加大于25%，或病情明显恶化。

1.5 统计学分析应用SPSS 17.0软件存储和处理原始数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效情况两组均顺利完成治疗。在治疗6个月后，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2 两组患者AFP水平比较见表3。

表2 两组治疗效果[n（%）]比较

表3 两组治疗前后甲胎蛋白水平（±s）比较

表3 两组治疗前后甲胎蛋白水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数AFP（μg/L）观察组治疗前36468.5±106.4治疗后36128.6±75.4①对照组治疗前36473.2±112.5治疗后36198.6±88.2

2.3生存率和不良反应情况两组均未见严重不良反应，但均有不同程度的肝区疼痛、发热和出汗，部分患者出现恶心、呕吐、食欲下降等，经处理后均缓解；观察组2 a生存率为66.7%，显著高于对照组的41.7%，组间比较差异有统计学意义（x2=4.5，P=0.03）。

2.4 典型病例治疗结果见图1。

图1 腹部CT表现患者男，65岁，肝右叶原发性肝癌，乙型肝炎肝硬化

3 讨论

据统计，原发性肝癌在发展中国家中的死亡率超过80%以上，3年内患者的生存率较低[7，8]。多数肝癌患者确诊时已经是中晚期，失去了最佳手术时机，部分患者不愿接受手术治疗，因此寻找有效的非手术治疗方法有重要的临床意义。

TACE是非手术治疗肝癌的重要方法，通过阻塞肿瘤血供，使其缺氧、缺血，达到促进肿瘤坏死的目的。单纯使用TACE治疗肝癌的临床效果并不肯定，部分患者病灶可能进一步发展[9-11]。本研究对照组单纯应用该方法治疗后总有效率为69.4%，甲胎蛋白下降率为61.1%，系病灶内血管较为复杂，碘油栓塞并不能彻底阻断其血供。另该疗法需反复进行，可能造成肝损伤。冷循环微波刀是一种微创介入疗法，通过微波电池来产生热量，使局部组织固化，进而快速杀灭肿瘤细胞。相关研究[12-15]指出，该方法可增强免疫功能，对肿瘤的摧毁作用类似外科手术。有报道[16]指出单纯使用微波消融治疗也不能达到彻底清除病灶的目的。一方面是微波刀头凝固病灶不彻底；另一方面因肿瘤内部丰富的血流使消融不完全。本研究观察组联合应用两种非手术疗法治疗，取得了较好的临床效果。具体方案为先通过TACE来阻塞供血动脉，清除动脉血流，增加冷却效应。栓塞后局部pH值下降，也有利于热量的产生和传递，对凝固范围有扩展作用，为微波消融更大范围地杀灭病灶提供了基础。碘油栓塞可作为化疗药物的载体，具有缓释作用，延长药物半衰期，增强对肿瘤细胞的杀灭效果[17]。两者联合使用的另一个目的是减少TACE次数，因TACE在阻塞血供的同时对正常肝组织同样存在伤害，微波消融能较好地弥补这种不足，两者有较好的互补性。

甲胎蛋白是人体内重要的糖蛋白，生理状态下其水平多在20 μg/L以下。当患者出现肝脏病变后，甲胎蛋白水平多呈现异常升高状态。甲胎蛋白是临床上应用较广的诊断原发性肝癌的生物标志物。研究表明，血清AFP水平诊断原发性肝癌的特异度为78%，敏感性为79%，但对小肝癌患者，其敏感度则相对降低，约在33%～65%左右[18]。在肝硬化患者，11%～47%可能出现血清甲胎蛋白水平升高。在慢性肝炎患者，15%～58%可能出现甲胎蛋白水平升高。因而，在对慢性肝病和原发性肝癌患者进行鉴别诊断时，应重视甲胎蛋白水平的动态变化。此外，在对原发性肝癌患者的治疗效果进行评价时，甲胎蛋白是重要的评价指标。若患者甲胎蛋白水平未出现显著下降则应及时进行检查，更改治疗策略[19]。本组研究结果显示，两组患者经治疗后，甲胎蛋白水平均明显降低，且治疗后观察组患者甲胎蛋白下降水平显著高于对照组。分析认为，采用冷循环微波消融联合TACE方案对患者进行治疗时，一次TACE序贯联合冷循环微波消融干预，可有效弥补TACE无法有效完全栓塞肿瘤血液供应血管，无法使肿瘤细胞有效坏死的缺点，但与冷循环微波消融联合使用后，可在消融前即将肿瘤血供血管栓塞，阻断病灶区的血液供应，减少循环血液的热沉作用，显著增强临床疗效。此外，观察组患者在治疗过程中，微波固化消融的热效应可进一步增强化疗药物的药效，促进其杀伤作用，增强疗效。

就冷循环微波消融联合TACE治疗的安全性而言，两组在治疗过程中均存在不同程度的肝区疼痛、发热、出汗等副作用，部分患者有恶心、呕吐、食欲下降等，与余国政[14]报道结果相符，经过适当处理后均可缓解，对患者的身体不会造成显著影响。术后出现的恶心呕吐和食欲下降均可能是化疗药物和栓塞药物所致，肝区疼痛、发热、出汗可能是微波循环消融所致。治疗肿瘤的最终目的就是要延长患者生存期[20]，本研究观察组2年内生存率明显高于对照组，说明联合应用有利于提高原发性肝癌患者的生存率，间接说明联合用药更好地清除了病灶。分析认为，肝癌患者局部病灶及全身均可能出现复杂的、自发的免疫反应，如肿瘤相关抗原诱发的体液反应和T细胞反应等。当肿瘤细胞出现变性坏死后会进一步分解出抗原，诱导特异性细胞毒性T细胞的激活，导致体内细胞免疫功能增强。肿瘤细胞在消融后会被有效杀伤，可减少免疫抑制因子的释放。此外，在热刺激作用下，体内将会合成并分泌热休克蛋白，增强免疫细胞的抗原呈递能力，因而可有效提高患者免疫力，提高治疗安全性。

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（收稿：2016-08-01）

（本文编辑：陈从新）

Clinicalefficacyandsafetyofcool-tipmicrowaveablationcombiningtranscatheterarterial chemoembolization in treatment of patients with primary liver cancer

Liu Qunyi，Yu Guozheng，Yang Guangning，et al.Provincial Tumor Hospital，Xi’an 710061，Shaanxi Province，China

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of cool-tip microwave ablation combining transcatheter arterial chemoembolizatio（TACE）in treatment of patients with primary liver cancer（PLC）.Methods There were 72 patients with PLCin our series，and they were randomly divided into controlgroupand observation group with 36 cases in each.The patients in the two groups were treated with cool-tip microwave ablation and TACE or TACE alone.The effective rate，two-year survival rate and serum alpha fetoprotein（AFP）reduction rate were evaluated.ResultsAfter 6 months of treatment，the total effective rate was 88.9%in the combination group，much higher than that（69.4%，x2=4.12，P=0.04）in TACE group；two-year survival rate was 66.7%in the combination group，much high than that（41.7%，x2=4.5，P=0.03）in the TACE group；serum AFP reduction rate was 83.3%in the combination group，significantly high than that（61.1%，P<0.05）in TACE group；No serious adverse reaction was observed in the two groups.ConclusionCool-tip microwave ablation combined with TACE in the treatment of patients with PLC is safe and effective.

Primarylivercancer；Transcatheterarterialchemoembolization；Microwaveablation；Clinical Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.015

710061西安市陕西省肿瘤医院

刘群轶，男，39岁，大学本科，主治医师。主要从事肿瘤微创介入治疗。E-mail:bjzzcb88@163.com