两种恩替卡韦制剂治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效对比研究

李保欣，张岁，段卫，杨大伟，郭力红，王海舫，贾蓓，佟立新

两种恩替卡韦制剂治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效对比研究

李保欣，张岁，段卫，杨大伟，郭力红，王海舫，贾蓓，佟立新

目的对比研究两种恩替卡韦制剂治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的疗效差异。方法2011年7月～2016年4月我院诊治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者105例，其中54例接受恩替卡韦分散片（润众）抗病毒治疗的患者为观察组，51例服用恩替卡韦片（博路定）抗病毒治疗的患者为对照组，对比分析两组患者治疗前和治疗12周后血清HBV DNA、肝功能变化的差异，以及12周病死率。结果两组患者治疗后HBV DNA载量均显著下降，其中，观察组第12周HBV DNA载量＜500 copies/ml的比例为72.22%（39/54），对照组为72.55%（37/51），组间差异无统计学意义（x2=0.03，P=0.86）；与治疗前比，观察组患者治疗12周后血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平下降至（66.59±10.78）μmol/L、（68.32±11.57）U/L和（46.77±18.82）U/L，血清白蛋白上升至（37.18±4.29）g/L，PT缩短至（15.34±1.28）s，对照组上述指标变为（65.32±9.18）μmol/L、（67.07±9.62）U/L、（44.17±14.18）U/L、（37.51±4.30）g/L和（15.68±1.27）s，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；在第12周末，两组患者病死率分别为31.48%（17/54）和31.37%（16/51），差异无统计学意义（x2=0.04，P=0.84）。治疗期间两组患者均未发生严重不良反应。结论恩替卡韦分散片与恩替卡韦在治疗慢加急性肝衰竭患者的疗效无显著性差异。

慢加急性肝衰竭；乙型肝炎；恩替卡韦；疗效

慢加急性乙型肝炎肝衰竭是在慢性乙型肝炎基础上出现的急性肝功能失代偿，表现为2～4周内肝功能急剧恶化，出现以凝血机制障碍、黄疸、腹水等为主要表现的一组临床症候群，部分患者会出现肝性脑病[1-4]。慢加急性乙型肝炎肝衰竭的发病机制为HBV感染所致，病死率高，抗病毒治疗非常重要[5，6]，能在短期内显著改善患者的肝功能，进一步延长患者的生存期，并为后期的肝移植手术提供有利的条件[7，8]。恩替卡韦作为乙型肝炎患者抗病毒治疗的首选药物，具有起效快、疗效好、耐药发生率低的优点[9，10]。有文献报道称，恩替卡韦分散片在相同疗效的基础上，所需的花费低于恩替卡韦片[11]。为了探究恩替卡韦对慢加急性肝衰竭患者的临床疗效，本研究回顾性分析了服用恩替卡韦治疗的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源2011年7月～2016年4月我科诊治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者，均符合2012年发布的《肝衰竭诊治指南》中的慢加急性乙型肝炎肝衰竭诊断标准[8]。所选患者符合以下入选标准：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清TBIL大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血倾向，PTA≤40%；④出现腹水；⑤伴有或不伴有肝性脑病；⑥既往有慢性乙型肝炎病史或肝组织学有慢性肝损害存在。排除以下情况：①合并有甲型、丙型、戊型肝炎病毒感染；②合并有巨细胞病毒、EB病毒感染；③合并有酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、妊娠急性脂肪肝等原因所导致的肝衰竭；④入院前6个月内有服用核苷（酸）类似物抗病毒药物或免疫调节药物。将患者分成两组，两组患者性别、年龄、体质指数等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法所有患者均接受甘草酸制剂等常规保肝治疗。给予对照组患者口服恩替卡韦片（博路定，上海施贵宝制药有限公司）0.5 mg，1次/d；给予观察组患者恩替卡韦分散片（润众，正大天晴药业有限公司）0.5 mg口服，1次/d。观察12 w。

1.3 临床检测使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的AU680全自动生化分析仪检测血生化指标；使用德国西门子公司生产的ADVIA Centaur CP全自动化学发光免疫分析仪检测血清HBV标志物；使用日本SYSMEX株式会社生产的SysmexCA500全自动血凝仪检测凝血功能指标；采用聚合酶链反应法检测血清HBV DNA。

1.4 统计学分析应用SPSS 17.0软件行统计学分析，计数资料以百分数（%）表示，采用卡方检验，计量资料以（±s）表示，行t检验，当P＜0.05时，认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清HBV DNA载量变化情况在治疗12 w时，两组患者血清HBV DNA载量差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组肝功能指标变化的比较在治疗12 w末，两组患者肝功能指标差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.2 两组并发症发生情况两组患者住院期间发生了多种并发症，其中，自发性腹膜炎和乳酸性酸中毒相对多见，具体结果见表3。

2.3 转归情况在治疗12 w末，观察组死亡17例（31.5%），其中因肝性脑病死亡8例、肾功能衰竭3例、上消化道出血6例；对照组死亡16例（31.4%），死因为肝性脑病、肾功能衰竭、上消化道出血分别为5例4例和7例，两组差异无统计学意义（x2=0.04，P=0.84）。

表1 两组血清HBV DNA载量（lg cps/ml,±s）变化

表1 两组血清HBV DNA载量（lg cps/ml,±s）变化

例数治疗前治疗12 w观察组377.56±0.852.53±0.73对照组357.25±1.172.46±0.74

表2 两组肝功能指标（±s）变化的比较

表2 两组肝功能指标（±s）变化的比较

例数观察组治疗前54治疗12 w37对照组治疗前51治疗12 w35 ALT（U/L）Alb（g/L）77.17±20.3258.26±5.89 46.77±18.8237.18±4.29 79.32±18.5861.03±5.00 44.17±14.1837.51±4.30 TBIL（μmol/L）PT（s）40.78±5.42 16.23±0.37 30.07±2.51 15.34±1.28 39.27±6.0732.01±1.98 16.01±0.6515.68±1.27

表3 两组并发症发生情况（%）比较

2.6 两组患者不良反应比较治疗期间，两组患者均未发生严重不良反应，观察组仅有1例出现轻度头痛，予对症治疗后症状缓解；对照组仅有2例出现失眠，予对症治疗后症状缓解，未影响研究继续进行。

3 讨论

在我国，肝衰竭的首要病因是乙型肝炎病毒感染，也是导致我国肝脏疾病患者死亡的首要原因。在临床上，肝衰竭主要类型为慢加急性乙型肝炎肝衰竭[12]。慢加急性乙型肝炎肝衰竭的病理生理过程复杂多变，但乙型肝炎病毒感染是该病发生发展的启动因素。目前，国内外学者普遍认为慢加急性肝衰竭的发病与机体免疫细胞对HBV的免疫反应过度有关，HBV通过炎症反应对人体肝脏组织细胞造成损伤，并通过免疫损伤对再生的肝脏细胞进行持续性破坏，而后续的内毒素与机体产生的部分细胞因子对肝脏组织产生严重破坏，这是慢加急性乙型肝炎肝衰竭迁延不愈并逐渐加重的重要原因[13]。目前，抗病毒治疗是国际上公认的治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭的重要和有效手段，它能通过抑制HBV遗传物质的复制，从而减少人体血清和肝脏组织内的HBV载量，减轻肝脏组织的炎症反应，降低肝细胞坏死速度，并使得新生的肝细胞免受病毒侵袭和破坏。目前，对HBV相关性肝炎HBV DNA检验阳性患者及时给予核苷类似物抗病毒治疗已获得广大医师普遍认可。

临床上使用的抗病毒效果最强、耐药性发生率最低的抗乙型肝炎病毒药物便是恩替卡韦，恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物，它能通过以下3个环节来抑制HBV的复制：①抑制HBV聚合酶的启动；②抑制前基因组RNA逆转录为负链DNA；③抑制HBV DNA正链的复制[14]。戴小灵[15]通过运用恩替卡韦片联合甲基强的松治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者发现，该种治疗方案能缓解慢加急性肝衰竭的病情发展，减轻肝脏炎症、保护肝功能、明显提高疗效，并降低患者的总体病死率，是短期内安全有效的治疗手段。梁桂才等[16]运用拉米夫定和恩替卡韦治疗两组慢加急性乙型肝炎肝衰竭，发现恩替卡韦在降低患者体内HBV DNA载量、降低血清总胆红素、终末期肝病模型、HBV DNA转阴率、24周后生存率方面均优于拉米夫定，故认为恩替卡韦在对HBV的抑制方面要优于拉米夫定。Papatheodoridis GV[17]通过对比55例接受早期强效核苷类似物（恩替卡韦、替比夫定等）治疗的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者和48例未接受核苷类似物治疗的患者的临床资料，发现在治疗结束后，前者的血清转氨酶和胆红素水平显著下降、MELD评分显著降低，因此认为强效快速的核苷类似物抗病毒治疗能显著延缓慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的病情发展。由于慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者常需要终身服用抗病毒药物来控制病情，所以，疗效相近而价格便宜的抗病毒药物可以为广大患者减轻经济负担。既往有文献显示，与进口恩替卡韦相比，国产恩替卡韦效果相似，而其远低于进口恩替卡韦片的价格，更符合大多数患者的需要[18，19]。

既往有文献显示，相比于进口恩替卡韦，慢性乙型肝炎患者在连续服用国产恩替卡韦48周后，患者的肝功能恢复情况和HBV DNA转阴比例相似，差异无统计学意义[20]。Arends P[21]研究结果表明，恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭，能显著降低患者血清HBV DNA载量。而恩替卡韦分散片治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭的疗效和安全性，目前尚无学者做过相关研究。本次研究结果显示，慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者在服用恩替卡韦分散片12周后，血清和肝组织HBV DNA载量显著降低，与服用进口恩替卡韦片（博路定）治疗的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者相比，其在抑制HBV复制方面效果类似，差异无统计学意义。而两组患者12周后的肝功能、凝血功能恢复情况和病死率均无显著差异，这也证明了恩替卡韦分散片和博路定具有相似的疗效和安全性。在本次研究中，所有患者均未出现严重不良反应。赖玺杰等[22]的研究结果显示，恩替卡韦治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭有一定的毒副作用，他们通过追踪96例长期服用恩替卡韦治疗（6个月以上）的患者的临床资料发现，恩替卡韦的药物副作用主要表现于肝功能损害和肌肉炎症等，因此，在使用核苷类似物治疗时，要对患者的肾功能进行定期检测。而本次研究中，两组患者的血清肌酐水平在治疗前后并未发生明显变化，观察组和对照组分别只有1例和2例出现了肝肾综合征，并且经对症治疗恢复良好，不影响研究的继续。这可能与本次研究周期较短（12周），病例数较少有关。综上所述，替卡韦片和恩替卡韦分散片在治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭方面均有显著的疗效，疗效方面并无差异，都是安全强效、起效迅速的抗乙型肝炎病毒药物，但由于后者相对便宜的价格，更应在临床上广泛应用。

本研究涉及病例较少，仅对恩替卡韦分散片治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭的近期疗效进行了研究。在下一步的研究中，我们将增加样本数量、延长观察时间，加设随机双盲对照试验以探究其远期安全性和疗效。

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（收稿：2016-10-26）

（本文编辑：陈从新）

Comparison of efficacyof domesticand importedentecavironpatientswithhepatitisB-induced acute-on-chronic liver failure

Li Baoxin，Zhang Sui，Duan Wei，et al.Center of Liver Diseases，First Hospital，Hebei Medical University，Dingzhou 50031，Hebei Province，China

ObjectiveTo compare the efficacy of domestic and imported entecavir on patients with hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure.Methods105 patients with hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure between July 2011 and April 2016 in our hospital were included in this clinical trial，and 54 of them were treated with domestic entecavir as observation group，and another 51 patients were treated with imported entecavir as control group.Serum HBV DNA，liver function index，the mortality rate after 12 week treatment were compared between the two groups.ResultsAt the end of 12 weeks，serum HBV DNA levels in the two groups were significantly decreased and the negative rate in the observation group was 72.22%（39/54），no significant difference ascomparedto72.55%（37/51）inthecontrolgrou（x2=0.03，P=0.86）；totalserumbilirubin，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase levels decreased to（66.59±10.78）μmol/L，（68.32±11.57）U/L，（46.77± 18.82）U/L，the serum albumin levels increased to（37.18±4.29）g/L，and PT decreased to（15.34±1.28）s，all of which were not significantly different to those in the control group[（65.32±9.18）μmol/L，（67.07±9.62）U/L，（44.17± 14.18）U/L，（37.51±4.30）g/L，（15.68±1.27），P>0.05]；the mortality in the two groups were 31.48%（17/54）and 31.37%（16/51），and there was no significant difference between the two groups（x2=0.04，P=0.84）.No serious adverse event occurred in the two groups.ConclusionsThe domestic is equally effective as the imported entecavir in the treatment of patients with hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure.

Acute-on-chronic liver failure；Hepatitis B；Entecavir；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.011

050051河北省定州市河北医科大学第一医院肝病中心

李保欣，女，39岁，医学硕士，主治医师。E-mail：lbingtao0512@163.com

张岁，E-mail：zhangsui111@126.com