雷公藤多甙、硫唑嘌呤联合甘草酸二铵治疗自身免疫性肝炎患者初步临床研究

尚瑞，吴军

·自身免疫性肝炎·

雷公藤多甙、硫唑嘌呤联合甘草酸二铵治疗自身免疫性肝炎患者初步临床研究

尚瑞，吴军

目的探讨雷公藤多甙片、硫唑嘌呤片联合甘草酸二铵治疗自身免疫性肝炎（AIH）患者的疗效。方法将2015年1月～2016年1月我院收治的68例AIH患者随机分为对照组和观察组，每组34例。给予对照组患者硫唑嘌呤片联合甘草酸二铵治疗，观察组在对照组治疗的基础上接受雷公藤多甙片治疗3个月，观察两组治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）、血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM以及肝纤维化指标透明质酸（HA）和层粘蛋白（LN）的变化，观察两组治疗期间不良反应事件发生情况。结果在治疗3个月末，观察组患者血清ALT、AST、ALP和TBIL水平分别为（51.7±7.2）U/L、（45.6±8.1）U/L、（67.4±3.2）U/L和（11.4±1.2）μmol/L，显著低于对照组[分别为（79.7±11.9）U/L、（77.1±9.2）U/L、（87.1±4.0）U/L和（15.3±1.4）μmol/L，P＜0.05]；观察组血IgG、IgA和IgM水平分别为（11.29±2.24）mg/ml、（2171.4±100.3）mg/L和（2218.8±98.2）mg/L，均显著低于对照组[分别为（14.80±2.75）mg/ml、（2839.9±107.0）mg/L和（2912.0±113.1）mg/L，P＜0.05]；观察组血清HA、LN和PCⅢ水平分别为（112.4±6.8）μg/L、（61.3±4.6）μg/L和（52.4±3.3）μg/L，均较对照组显著降低[（164.2±7.3）μg/L、（82.6±5.7）μg/L和（79.2±4.4）μg/L，P＜0.05]；在治疗期间两组均未出现严重不良反应。结论雷公藤多甙片、硫唑嘌呤片联合甘草酸二铵治疗AIH患者临床疗效优于硫唑嘌呤片联合甘草酸二铵治疗者。

自身免疫性肝炎；雷公藤多甙片；硫唑嘌呤片；甘草酸二铵；治疗

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种主要由免疫介导的慢性肝炎，常见于中老年女性人群[1，2]，主要临床特点包括出现自身抗体阳性、血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症及肝组织汇管区出现淋巴细胞和浆细胞浸润、界面性肝炎等特征性改变[3，4]。目前，对于该病的治疗主要采用糖皮质激素与硫唑嘌呤联合等，但仍存在部分患者疗效差，大剂量长期使用糖皮质激素可造成药物在体内蓄积并引发一系列的并发症等诸多不足，亟需优化临床治疗方法[5，6]。有研究显示，中西医结合治疗AIH常较单一西药治疗具有更好的临床疗效[7，8]。本研究旨在探讨雷公藤多甙、硫唑嘌呤联合甘草酸二铵治疗AIH患者的临床疗效，以期为临床治疗该疾病提供有效的方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年1月至2016年1月于我院消化内科接受治疗的68例AIH患者，女性41例，男性27例；年龄为42.6～66.9岁，平均年龄（55.1± 3.9）岁。病程为6个月～9年，平均病程为（4.2±0.8）年。诊断符合2010年美国肝病学会发布的《自身免疫性肝炎诊治指南》[9]。病例排除标准：（1）患有癌症、心脏疾病、肾损伤及糖尿病患者；（2）对本研究所用药物有严重过敏的患者；（3）参与本研究前三个月内使用过激素类药物治疗的患者。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属同意参与本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法将患者分成两组。给予对照组患者硫唑嘌呤片（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20003841，批号：2014090213）3 mg·kg-1口服，1次 /d，甘草酸二铵胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H10940191，批号：2014120934）3粒口服，3次/d；观察组患者在对照组的上述治疗基础上给予雷公藤多苷片（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字Z42021212，批号：2014110213）l mg·kg-1口服，分三次于饭后服用。各组治疗时间均为3个月。

1.3 临床检测治疗前后分别抽取患者静脉血。使用AU5800型全自动生化分析仪及其配套试剂检测肝功能指标（德国贝克曼库尔特公司）；采用单向琼脂扩散法检测血清免疫球蛋白（武汉博士德生物科技有限公司）；采用放射免疫法检测血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）和Ⅲ型前胶原（PCⅢ胶原）等肝纤维化指标（武汉博士德生物科技有限公司）。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0软件对本研究中相关数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能指标变化的比较在治疗3个月末，与治疗前比，治疗后两组患者血清ALT、AST、ALP和TBIL等肝功能指标均出现明显降低；治疗后，观察组上述肝功能指标明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 两组患者血清免疫球蛋白水平比较在治疗3个月末，两组患者血清IgG、IgA和IgM含量较治疗前均明显降低（P＜0.05）；治疗后，观察组患者血清上述免疫球蛋白含量均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 两组肝功能指标（±s）比较

表1 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数观察组治疗前34治疗后34对照组治疗前34治疗后34 ALT（U/L）AST（U/L）233.0±12.8275.9±11.7 51.7±7.2①45.6±8.1①235.2±13.1272.9±10.4 79.7±11.977.1±9.2 ALP（U/L）TBIL（μmol/L）101.2±5.8 67.4±3.2①21.2±2.9 11.4±1.2①101.8±5.321.4±2.8 87.1±4.015.3±1.4

表2 两组血清免疫球蛋白水平（mg/ml，±s）比较

表2 两组血清免疫球蛋白水平（mg/ml，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数观察组治疗前34治疗后34对照组治疗前34治疗后34 IgGIgA 19.57±3.194513.0±138.2 11.29±2.24①2171.4±100.3①19.49±3.154537.2±139.1 14.80±2.752839.9±107.0 IgM 4123.3±120.1 2218.8±98.2①4131.2±121.3 2912.0±113.1

2.3 两组患者血清肝纤维化指标变化的比较在治疗3个月末，两组患者血清HA、LN和PCⅢ含量较治疗前均明显降低（P＜0.05），治疗后，观察组患者血清上述肝纤维化指标含量均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 两组患者血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

表3 两组患者血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数观察组治疗前34治疗后34对照组治疗前34治疗后34 HALN 231.1±12.4163.4±9.7 112.4±6.8①61.3±4.6①231.7±12.5162.9±9.5 164.2±7.382.6±5.7 PCⅢ135.0±8.1 52.4±3.3①134.7±8.2 79.2±4.4

2.4 两组患者不良反应情况两组患者均未出现严重的不良反应。在治疗过程中，观察组出现腹泻3例，皮疹1例；对照组则出现腹泻2例，皮疹1例，观察组与对照组不良反应发生率分别为11.7%和8.8%，无统计学差异（P＞0.05）。上述不良反应发生后，均未停止治疗，症状自行消失。

3 讨论

AIH是一种临床常见的难以治愈的肝脏炎性反应性疾病，主要由机体免疫所介导，治疗该疾病的主要目标为改善患者肝功能、缓解临床症状及减少肝细胞损害和肝脏组织学炎症等，最终达到无需药物治疗即能够控制病情的目的[8-10]。目前，对于AIH的治疗，多采用免疫抑制剂或糖皮质激素类药物等，但由于大多数女性AIH患者已经进入绝经期，或是即将进入绝经期，且由于年龄的因素，很多患者同时合并糖尿病、高血压、骨质疏松等疾病，使得他们都不能够耐受长期应用激素治疗。另外，自身免疫性肝炎患者若已经发展至肝硬化失代偿期，同时合并的腹水和消化道出血等并发症，亦不适合应用激素治疗，故临床还需要对治疗进行优化[11，12]。

有研究表明，中西医结合治疗该疾病疗效常较单一西药治疗具有更好的疗效[13-15]。雷公藤多甙片是一种经典的现代化中药制剂，由卫矛科植物雷公藤根部提取并经过精制所得到，其药理活性主要由其中生物碱、二萜内酯及三萜等多种成分所协同产生，具有较好的免疫调节或免疫抑制、抗炎及抗肿瘤等作用，被称为“中草药激素”。该药物用于AIH的治疗不仅具有较好的疗效，还能够减少糖皮质激素类等药物的使用量及使用时间，减少相关药物不良反应的发生[16，17]。硫唑嘌呤片是临床常用的免疫抑制剂，在体内可通过转变成6-巯基嘌呤而发挥药效，可有效改变细胞大小及其多核形态、触发细胞周期停滞及其凋亡、抑制核苷酸和蛋白质的复制与合成，从而达到抑制淋巴细胞增殖的目的，常用于AIH、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、炎症性肠炎和急慢性白血病等疾病的治疗[18]。甘草酸二铵是中药甘草的提取物，具有抗炎、稳定溶酶体、抗脂质过氧化及调节免疫等作用，从而有效地防治了各种临床和实验性肝损害。目前在实际临床应用中，甘草酸主要用于治疗多类型肝炎，其疗效确切且不良反应轻，可通过护肝及抗炎等作用对AIH产生治疗作用[19]。我院在上述研究的基础上，采用雷公藤多甙片、硫唑嘌呤片联合甘草酸二铵治疗AIH患者，取得了较好的临床疗效。

ALT、AST及ALP在肝脏组织中均有广泛的存在与合成，能够准确并有效地反映肝细胞损伤情况。在肝脏细胞膜出现受损时，ALT、AST及ALP能够大量被释放并进入血液中，因此通过检测血清和血浆中含量可有效反映患者肝细胞损伤[20]。机体衰老红细胞破坏后可产生大量的血红蛋白，该类型蛋白可被代谢成胆红素，由肝脏通过一系列的葡萄糖醛酸化，最终产生直接胆红素，而上述未在肝内产生葡萄糖醛酸化的血红蛋白则被转化为间接胆红素。该指标在临床上主要应用于胆道梗阻和肝脏疾病等的诊断和疗效评价[21]。因此，ALT、AST、ALP与TBIL是临床用于评价肝脏疾病治疗效果的重要指标。IgG、IgA和IgM则是人体最重要的一类免疫指标。AIH患者由于自身免疫失调，常可出现上述免疫指标的改变，对机体产生一系列的损伤[22]。肝纤维化指的是由于多种原因引起的慢性肝损害所导致的病理性改变，主要表现为患者肝内细胞外基质成分出现过度异常地沉积，对肝脏的功能产生一定的影响，是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段[23-24]，同时也是AIH最重要的疾病进展阶段，防止出现肝纤维化是该疾病治疗的重点之一，而HA、LN和PCⅢ胶原可有效提示AIH患者肝纤维化发展情况[25]，故对上述指标进行检测对于评价治疗效果具有重要意义。

本研究结果表明，经过3个月的治疗后，观察组ALT、AST、ALP及TBIL等肝功能指标明显低于对照组。治疗后，观察组IgG、IgA及IgM等血清免疫球蛋白含量及PCⅢ等肝纤维化指标含量均明显低于对照组患者，提示雷公藤多甙片的使用可有效提高AIH患者的肝脏功能、减少机体自身免疫反应，并缓解由于疾病所导致的肝脏纤维化，对于疾病的缓解和恢复均具有重要的意义。此外，不良反应观察为药物治疗效果评价中最重要的环节之一。在本研究的安全性评价中，我们发现两组患者在治疗期间均未发生严重的不良反应，说明治疗药物应用均较为安全，但以后还需对该问题进行严密的观察。

尽管本研究取得了较为满意的结果，但由于样本量较少，观察时间较短，可能导致结论存在一定的误差，后续研究还需通过加大样本量，延长观察时间等措施进行深入研究。

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（收稿：2016-08-04）

（本文编辑:陈从新）

Effect of tripterygium glycosides and azathioprine combined with diammonium glycyrrhizinate in the treatment of patients with autoimmune hepatitis

Shang Rui，Wu Jun.DepartmentofGastroen terology，Renmin Hospital，Hubei University ofMedicine，Shiyan 442000，Hubei Province，China

ObjectiveToexploretheeffectoftripterygiumglycosides，azathioprinecombinedwith diammonium glycyrrhizinate in the treatment of patients with autoimmune hepatitis（AIH）.Methods 68 patients with AIH were recruited in our hospital between January 2015 and January 2016，and the patients were randomly divided into control and observation group with 34 cases in each.The patients in the control group were treated withazathioprineanddiammoniumglycyrrhizinate，andthepatientsintheobservationgroupweregiven tripterygium glycosides，azathioprine combined with diammonium glycyrrhizinate for 3 months.Before and after treatment，serum ALT，AST，ALP and TBIL，serum immunoglobulin and hepatic fibrosis index（HA，LN and PC III）levels were detected.Results At the end of 3 months treatment，serum ALT，AST，ALP and TBIL levels in the observation group were（51.7±7.2）U/L，（45.6±8.1）U/L，（67.4±3.2）U/L and（11.4±1.2）μmol/L，respectively，significantly lower than those in the control group[（79.7±11.9）U/L，（77.1±9.2）U/L，（87.1±4.0）U/L and（15.3± 1.4）μmol/L，P＜0.05]；serum IgG，IgA and IgM levels in the observation group were（11.29±2.24）mg/ml，（2171.4± 100.3）mg/L and（2218.8±98.2）mg/L，significantly lower than those in the control group[（14.80±2.75）mg/ml，（2839.9±107.0）mg/L and（2912.0±113.1）mg/L，P＜0.05]；and serum levels of HA，LN and PCⅢwere（112.4±6.8）μg/L，（61.3±4.6）μg/L and（52.4±3.3）μg/L，significantly lower than those in the control group[（164.2±7.3）μg/L，（82.6±5.7）μg/L and（79.2±4.4）μg/L，P＜0.05]；No serious adverse reaction was observed in the two groups. ConclusionAzathioprine，diammonium glycyrrhizinate，andtripterygiumglycosidestherapyhaveabetter efficacyinpatientswithAIHintheshort-term observation.

Autoimmune hepatitis；Tripterygium glycosides；Azathioprine；Diammoniumglycyrrhizinate；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.009

442000湖北省十堰市湖北医药学院附属人民医院消化内科

尚瑞，男，33岁，医学硕士，主治医师。主要从事消化系统肿瘤基础与临床研究。E-mail:shangree@126.com

吴军，E-mail:jun189356@sina.com