改变美罗培南输注方式对恶性血液病伴发热患者临床疗效的研究

赵永峰，王 仙，朱慧娟（. 荆州市第一人民医院血液科，湖北 荆州 434000; . 荆州市第一人民医院药学部，湖北 荆州 434000）

·临床评价·

改变美罗培南输注方式对恶性血液病伴发热患者临床疗效的研究

赵永峰1，王 仙2，朱慧娟2（1. 荆州市第一人民医院血液科，湖北 荆州 434000; 2. 荆州市第一人民医院药学部，湖北 荆州 434000）

目的：探讨美罗培南不同输注时间对恶性血液病伴发热患者临床疗效的影响。方法： 分析2014年1月– 2015年12月血液科病区使用美罗培南两种给药方案治疗的恶性血液病伴发热患者的临床疗效，从临床有效性、细菌学疗效以及炎症指标3个方面进行评价。结果：延长输注组患者体温降为正常的时间平均（3.00 ± 1.12）d，较普通输注组（3.91 ± 1.04）d明显缩短，P＜ 0.05；总有效率为88.23%，较普通输注组（64.41%）显著提高，P＜ 0.05；治疗第5 d C-反应蛋白（CRP）水平下降为（36.25 ± 24.49）mg·L-1，较普通输注组（63.80 ± 28.50）mg·L-1明显下降，P＜ 0.05；降钙素原（PCT）水平下降为（0.11 ± 0.06）ng·mL-1，较普通输注组（0.30 ± 0.81）ng·mL-1明显下降，P＜ 0.05；痰标本的细菌学清除率中，两组患者对于铜绿假单胞菌的清除率存在显著差异，P＜ 0.05。而美罗培南总治疗时间，其他细菌学清除率两组患者无显著差异，P＞ 0.05。结论：延长美罗培南输注时间对提高恶性血液病伴发热患者临床治疗效果可能具有促进作用。

恶性血液病；发热；美罗培南；延长输注

恶性血液病包括白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤及多发性骨髓瘤，感染是其最常见的并发症之一，常为患者死亡的重要原因之一。根据抗菌药物PK/PD参数，优化给药方案，是提高抗菌药物临床疗效的重要措施。碳青霉烯类药物抗菌谱广，为恶性血液病伴发热患者常用的抗感染药物之一。PK/PD研究是把药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）与药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，运用PK/ PD参数优化抗菌药物的合理用药，可提高临床治疗有效率，减少抗菌药物不良反应的发生。美罗培南为时间依赖型抗菌药物，T1/2较短，但该药具有较长的抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE），因此通过延长给药时间，提高给药间隔内T ＞ MIC的百分比，可能对提高临床治疗效果具有促进作用[1]。笔者对血液科病区2014年1月– 2015年12月使用美罗培南两种给药方案治疗的恶性血液病伴发热患者的临床疗效进行分析，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例纳入和排除标准

纳入标准：所有入选患者均按《血液病诊断及疗效标准》（3版）[2]诊断为恶性血液病，包括急性白血病、慢性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和多发性骨髓瘤；所有患者均合并感染性发热；所有患者在抗感染治疗过程中均使用美罗培南治疗。

排除标准：使用美罗培南治疗7 d仍有发热的患者，对美罗培南过敏者，既往有癫痫病史或意识障碍的患者，存在艾滋病等免疫缺陷性疾病、结核及其他传染性极强的疾病，存在严重真菌或病毒感染的患者。

1.2 治疗方案

延长输注组治疗方案为：美罗培南1 g、q 8 h，1 g使用100 mL 0.9%氯化钠注射液溶解，静脉泵入给药，给药时间4 h。普通输注组治疗方案为：美罗培南1 g、q 8 h，1 g使用100 mL 0.9%氯化钠注射液溶解，0.5 h内给药完毕。

1.3 疗效判定

1.3.1 临床疗效 临床有效性判定以《抗菌药物临床试验技术指导原则》[3]为标准评价疗效：1）临床治愈：症状、体征、实验室检查结果和病原学检查结果4项恢复正常；2）有效：如病情明显好转，但上述4项有1项未完全恢复正常，细菌转为定植，无症状，视为有效；3）临床无效：患者在治疗结束后症状、体征持续或不完全消失或恶化，或需要其他的抗菌治疗措施。并比较患者体温恢复正常的时间以及美罗培南总治疗时间差异。

1.3.2 细菌学疗效 按照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[3]评估细菌学疗效：1）细菌清除：疗程结束后细菌培养阴性；2）假定清除：症状、体征消失后使得原感染部位材料无法获取或获取材料对于康复的患者侵袭性过强；3）未清除：疗程结束后细菌培养仍培养出原病原菌；4）假定未清除：判定为临床无效患者、其培养未做或不可能做；5）部分清除：培养出多种病原菌有一种被清除。清除和假定清除合并计算清除率。

1.3.3 炎症指标变化 分析患者使用美罗培南治疗后第5天血降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）水平差异。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行统计学处理；计量资料采用表示，采用独立样本t检验进行分析；计数资料采用χ2检验进行分析。P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料特征

使用美罗培南治疗共127例恶性血液病伴发热患者；随机进入各研究组，延长输注组68例，普通输注组59例。年龄31 ～ 77岁，平均年龄58岁。急性白血病、慢性白血病共53例、骨髓增生异常综合征16例、淋巴瘤27例和多发性骨髓瘤31例。延长输注组有1例患者因出现严重皮疹而退出研究。延长输注组68例患者检出细菌71株，普通输注组59例患者检出细菌63株。从表1可以看出，两组患者在基本特征（中位年龄、性别、平均白细胞水平、基础疾病）无显著差异，P＞ 0.05。

表1 两组患者基本特征Tab 1 The characteristics of patients between two groups

2.2 临床疗效评价

延长输注组患者体温降为正常的时间平均（3.00 ± 1.12）d，较普通输注组（3.91 ± 1.04） d明显缩短，P＜ 0.05；总有效率为88.23%，较普通输注组（64.41%）显著提高，P＜ 0.05；而美罗培南总治疗时间两组患者无显著意义的差别，P＞0.05。详见表2、表3。

2.3 细菌学疗效评价

延长输注组68例患者检出细菌71株（3例患者检出2种不同菌株），普通输注组59例患者检出细菌63株（4例患者检出2种不同菌株）。共检出细菌134株，革兰阴性杆菌120株，检出率占89.6%，革兰阳性球菌14株，检出率占10.4%。其中肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希氏菌、洋葱伯克霍尔德菌为最常见的3种革兰阴性杆菌；而革兰阳性球菌主要为金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌。

从表3中可以看出延长输注组患者的细菌学总清除率提高，但与普通输注组相比，差异无统计学意义。从表4中可以看出，两组患者在不同细菌之间的细菌清除率方面，除痰标本中两组患者对于铜绿假单胞菌的清除率存在显著差异（P＜ 0.05），其他细菌学清除率虽延长输注组细菌清除率较高，但两组之间无显著差异，P＞0.05。

表2 两组患者治疗时间及炎症指标的差异Tab 2 The differences of treatment time and inf l ammation indexes between two groups

表3 两组患者临床有效性及细菌清除率的差异Tab 3 The differences of clinical recovery rates and bacterial eradication rates between two groups

表4 两组患者各种病原菌清除率的差异Tab 4 The differences of various bacterial eradication rates between two groups

2.4 炎症指标的变化

PCT与CRP均为较敏感的反映感染的相关指标，但PCT在反映细菌感染方面优于CRP[4]。从表2可以看出，治疗第5天患者CRP水平下降为（36.25 ± 24.49）mg·L-1，较普通输注组（63.80 ± 28.50）mg·L-1明显下降，P＜ 0.05；PCT水平下降为（0.11 ± 0.06）ng·mL-1，较普通输注组（0.30 ± 0.81）ng·mL-1明显下降，P＜ 0.05。

3 讨论

细菌感染是白血病、多发性骨髓瘤等恶性血液病患者面临的重要问题之一，随着抗菌药物预防性使用、经验性治疗及目标性治疗的广泛应用，多重耐药病原菌的出现已成为目前抗感染治疗的主要难题，包括耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌[5]的出现。研发新型抗菌药物历时较久，而通过抗菌药物联合使用，或改变抗菌药物输注方式提高病原菌对抗菌药物的敏感性是目前对抗细菌耐药的重要措施之一。

碳青霉烯类抗菌药物，抗菌谱较广，且对多数革兰阴性杆菌仍保持较好的敏感性，为恶性血液病伴发热患者常用的经验性抗感染药物之一。研究[6]发现，亚胺培南西司他丁2 h输注给药方式对重症肺炎的疗效优于0.5 h输注给药方式，炎症指标下降明显，临床有效率及细菌清除率显著提高。来自大样本的美罗培南/亚胺培南延长或持续静脉输注与间隔给药比较治疗严重感染的Meta分析发现，延长静脉输注时间能提高病原学清除率，但两组在临床有效率、生存率方面差异无统计学意义，认为延长输注时间的给药方案可能对较高MIC值的革兰阴性杆菌感染获益更大[1]。在临床治疗过程中，我们将部分患者美罗培南的单次剂量输注时间由0.5 h调整为4 h，并保证在药品说明书规定的6 h内使用。我们对两种给药方案治疗患者的临床疗效、细菌学疗效及炎症指标的变化进行了评估，结果发现美罗培南延长输注时间可提高患者临床总有效率，显著缩短发热时间，但美罗培南总治疗时间无差异；而且治疗第5天患者血PCT及CRP水平存在显著性差异。对所有患者的病原学标本分析发现，革兰阴性杆菌为最常见的病原菌，而肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希氏菌、洋葱伯克霍尔德菌为最常见的3种细菌，而肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌为最常见的革兰阳性球菌，与国内研究者的结果基本一致[7-8]。通过比较两组患者细菌清除率，除痰标本中两组患者对于铜绿假单胞菌的清除率存在显著差异，其他细菌学清除率虽延长输注组细菌清除率较高，但两组之间无显著差异。也就是说，对于铜绿假单胞菌引起的肺部感染，延长美罗培南的使用时间可能会提高该药物的抗菌活性，但是该研究纳入病例铜绿假单胞菌的检出率较低，样本量较少，可信度降低。

美罗培南是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素，使其对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）的稳定性提高，且其第2位侧链导入二甲基氨基甲烯吡咯烷，增强了对抗假单胞菌的抗菌活性[9]。美罗培南延长静脉输注时间主要基于该药的PK/PD特征，其为时间依赖性抗菌药物，评价其疗效的主要参数为%T ＞ MIC；缩短给药间隔、延长输注时间是提高抗菌药物T ＞ MIC的重要途径。国外研究发现，美罗培南持续输注3 h可显著提高%T ＞ MIC，尤其是在MIC为4 ～ 8 mg·L-1时可提高药效学达标百分比，可使%T ＞ MIC接近90%或以上，持续输注给药优于短时输注[10-11]。延长美罗培南的输注时间对于提高耐药性增加的细菌菌株抗菌活性具有促进作用，而不会增加细菌耐药的风险。

综上所述，美罗培南延长静脉输注时间与常规给药方案相比，对于恶性血液病伴发热患者具有较好的临床有效率，可缩短发热时间，降低PCT及CRP的水平，可作为治疗该类患者抗感染方案的选择。

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Research on the efficacy of meropenem with changed infusion in patients with hematologic malignancies and fever

ZHAO Yong-feng1, WANG Xian2, ZHU Hui-juan2(1. Department of Hematology, the First People's Hospital of Jingzhou City, Jingzhou 434000, China; 2. Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Jingzhou City, Jingzhou 434000, China)

Objective: To investigate the efficacy of meropenem on different infusion time in the treatment of hematologic malignancies patients with fever. Methods: The therapeutic effects of two kinds of meropenem regimen in patients with hematologic malignancies and fever were analyzed from January 2014 to December 2015. Clinical efficacy, effects in bacteriology, and inf l ammation biomarkers were evaluated. Results: The time from fever to normothermia was (3.00 ± 1.12)d in the prolonged infusion group, which was significantly shorter than normal infusion group (3.91 ± 1.04)d, P ＜ 0.05; the total clinical effective rate in the prolonged infusion group was 88.23%, which was significantly higher than normal infusion group (64.41%), P ＜ 0.05; the level of CRP decreased to (36.25 ± 24.49) mg·L-1in the prolonged infusion group on the 5thday, which was significantly less than normal infusion group (63.80 ± 28.50) mg·L-1, P ＜ 0.05; the level of PCT decreased to (0.11 ± 0.06) ng·mL-1in the prolonged infusion group on the 5thday, which was significantly less than normal infusion group (0.30 ± 0.81) ng·mL-1, P ＜ 0.05; removing rates of pseudomonas aeruginosa in the sputum samples were significantly different between the two groups, P ＜ 0.05. However, the course of treatment time of meropenem therapy and the removing rates on other bacteriology had no significant differences between the two groups, P ＞ 0.05. Conclusion: Prolonging the infusion time of meropenem could improve the efficacy in patients with hematologic malignancies and fever.

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01– 0006 –04

朱慧娟，女，副主任药师，主要从事临床药学相关工作。E-mail：623842373@qq.com

赵永峰， 男，主治医师，主要从事恶性血液病诊治的相关工作。E-mail：253034391@qq.com