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中西医结合治疗胰腺炎的现状与展望

2017-05-13崔乃强崔云峰张淑坤

临床肝胆病杂志 2017年5期
关键词:胰腺胰腺炎急性

崔乃强, 崔云峰, 张淑坤

(1 天津市南开医院 肝胆胰第一外科, 天津 300100;2 天津市中西医结合急腹症研究所, 分子生物学研究室, 天津 300000)

中西医结合治疗胰腺炎的现状与展望

崔乃强1, 崔云峰1, 张淑坤2

(1 天津市南开医院 肝胆胰第一外科, 天津 300100;2 天津市中西医结合急腹症研究所, 分子生物学研究室, 天津 300000)

中西医结合治疗胰腺炎始自20世纪60年代,根据胰腺炎的临床表现和中医辨证将胰腺炎定名为“脾心痛”。对急性胰腺炎进行辨证分型,采用大柴胡汤加减方进行治疗,获得了良好的临床效果。1990年以后,胰腺炎的研究重点转向重症急性胰腺炎,将重症急性胰腺炎的病期分为三期,给予不同治疗方案,在治愈率和病死率的临床研究中均取得了不错的疗效。2000年以后,系统开展了慢性胰腺炎的中西医结合阶梯治疗,使中药、内镜、手术疗法彼此配合、相互补充,在疼痛控制、营养状况、并发症发生等方面有了极大改善。

胰腺炎; 中西医结合疗法

胰腺炎是消化系统难治性疾病。多年来对于胰腺炎的病因、病理、诊断和治疗进行了大量研究,但治疗效果均不尽人意,成为困扰和威胁人类健康的难题。

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)为最常见急腹症之一,是由于各种原因使胰酶酶原在胰腺腺泡内被激活而引发胰腺自体消化导致的化学性炎症。胆石病、酒精、创伤、感染及遗传在内的多种因素均可诱导其发生。在美国,AP发病率每年大约为13/10万~45/10万,其中10%~20%属于重症胰腺炎,常出现脓毒症、休克、呼吸衰竭、肾衰竭等并发症,病死率高达10%~30%[1]。造成了严重的经济负担,在美国医疗年度支出中占25亿美金以上[2]。

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是由各种病因引起的不可逆转的、进展性的慢性炎症,并常导致严重疼痛和永久性的功能缺失。其病理特征为健康胰腺组织的破坏和纤维疤痕组织形成。临床表现为逐渐丧失外分泌和内分泌功能,以及随之而来的脂肪痢、腹痛和糖尿病等。CP病理过程复杂,并且无法阻止和延缓病程的进展[3-4]。

20世纪60年代,郑显理等[5]率先报告了采用中西医结合方法治疗AP成功的临床经验,开创了中西医结合治疗AP的先河,把胰腺界定为中医的 “脾”。《内经》中“少阳司天,火气下临,肺气上从,心痛、胃脘痛、厥逆、鬲不通”的描述与AP的临床症状极为近似,定病位于“少阳”或“少阳阳明合病”,方取大柴胡汤加减。由此中西医结合研究胰腺炎不断深入,在AP、重症急性胰腺炎(SAP)、CP的治疗中获得长足进步,得到越来越多医学同道认可[6]。

1 AP的中西医结合诊断与治疗

中西医结合治疗AP的发展可分为3个阶段,1960年初期到1980年末为第一阶段,1990年至2010年为第二阶段,2010年至今为第三阶段。1.1 轻型急性胰腺炎(MAP) 在发展的第一阶段解决了MAP的中西医结合诊断与治疗问题。将辨证与辨病结合起来,形成中西医结合的辨证分型,制订了药物处方及应用原则、手术适应证与手术时机。根据中医的脏腑辨证和病因病机辨证,对AP的病理过程进行辨证分型,归纳出肝郁气滞(轻型胰腺炎)、脾胃湿热(胆源性胰腺炎)、脾胃实热(炎症较重的胰腺炎)和蛔虫上扰(胆道蛔虫合并胰腺炎)等4种类型。根据胰腺炎发病病机常有肝郁气滞、脾胃湿热及脾胃实热等证候,治疗则采用疏肝理气、通里攻下,适当给予清热解毒等治则,常选清胰汤。笔者归纳了胰腺炎中、西医病理病因与中医辨证对照研究,详见图1[7]。

图1 AP的病因病机与中医辨证治则

清胰汤方药组成为:柴胡、黄芩、木香、胡连、元胡各10 g、杭芍15 g、大黄10~15 g(后下)、芒硝10 g(冲服),每日1剂,水煎2次,早晚分服,随证加减。脾胃湿热多见胆源性胰腺炎,证见舌质红、苔黄腻,脉弦滑或数,以疏肝理气、清热利湿。如仍有胆管结石嵌顿,或胆囊张力大等导致胰腺炎因素存在时,应首先采用经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)+内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(EST)+内镜下鼻胆管引流术(ENBD)、经皮肝胆管引流术(PTCD)、经皮肝胆囊引流术(PTGD)等手段解除胆源性病因,然后再采用中药进行治疗。蛔虫上扰系指胆道蛔虫引起的AP,目前胆道蛔虫病在中国已极少遇到。

郑显理等[5]收集了1961-1979年4个地区的5组报告,基本可以反映我国当时的中西医结合治疗水平(表1)。

表1 早期中西医结合治疗AP的疗效

郑云等[8]对2009年1月-2012年12月收治的166例MAP患者采用清胰汤衍化的清胰颗粒治疗得到了良好疗效。所有病例均符合1992年亚特兰大会议关于MAP的诊断标准[9],随机分为清胰颗粒组82例及对照组84例,采用单盲法进行随机对照试验研究。所有患者入院后给予补充水及电解质、镇痛、视情况应用抗生素等;静脉给予抑酸药物。不绝对禁食和应用胃肠减压,多数患者可进流质饮食。按照病因将入组患者分为胆源性胰腺炎、酒精性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎和其他原因所致胰腺炎。胆源性胰腺炎视情况需急症手术切除胆囊和(或)胆管探查、T管引流胆道,或行EST+ENBD、PTGD或PTCD;酒精性胰腺炎在基础治疗的同时,加强器官保护,严重者采用血液净化疗法;高脂血症性胰腺炎如血清甘油三酯水平高于10 mmol/L时则进行血浆交换和(或)血液净化治疗。在基础治疗和病因治疗基础上,治疗组给予清胰颗粒,每日2次,每次10 g,经口服或胃管注入;对照组给予安慰剂,用法用量与清胰颗粒组相同。同时对照组给予奥曲肽0.1 mg皮下注射,1次/8 h。全组无死亡病例,治疗后全部痊愈或好转出院。治疗中发现,随着患者胃肠功能恢复(排气排便),腹痛、腹胀也出现不同程度缓解,清胰颗粒组胃肠功能恢复时间[(26.81±2.67) h]明显短于对照组[(34.25±2.57) h](P<0.01),腹痛、腹胀的减轻程度也明显优于对照组。清胰颗粒组基本检验指标如白细胞计数,血、尿淀粉酶水平的恢复较快,明显优于对照组。清胰颗粒组患者住院天数、住院费用均低于对照组。大柴胡汤及其衍生方剂是治疗AP的常用方剂,研究证实具有促进胰腺外分泌功能康复作用,清胰汤中的胡黄连、黄芩、白芍和大黄可以降低胰蛋白酶、淀粉酶活性;实验中还发现大柴胡汤可明显改善肝、肾生化学指标,降低细胞因子水平,抑制肠道细菌移位,以及具有清除氧自由基、保护细胞膜和预防弥漫性血管内凝血等作用,从而对胰腺炎发挥综合治疗作用[10]。

1.2 重症急性胰腺炎(SAP)

1990年以后,中西医结合治疗胰腺炎已经在中医辨证、分期分型、辨证施治等方面获得了肯定的疗效,形成了治疗规范,并在全国得到普及,中西医结合研究的重点转向疑难和危重性急腹症[11]。SAP成为研究重点内容之一。

1.2.1 SAP的临床分期 1999年笔者根据SAP病理变化和中医脏腑辨证,将SAP的病程分为:初期[全身炎症反应综合征(SIRS)期,结胸里实期]、进展期(全身感染期,热毒炽盛期)和恢复期(残余感染期),根据每期中医辨证与病理表现,分别采用通里攻下、清热解毒、活血化瘀、补气养血、健脾和胃等治则(表2)[12]。根据腹腔感染程度采用穿刺引流、酌情配合手术治疗。患者病死率降低至16.6%,体现了中西医结合治疗SAP的优势。张大鹏等[13]报道了302例SAP患者资料,观察其自然病程并评价中西医结合治疗效果。结果表明SAP病程演化中可出现“初期”与“进展期”两个脏器功能损害的高峰。以APACHE Ⅱ评分为指标,SAP患者入院时APACHE Ⅱ评分已达到较高分值,入院后第3天达(15.3±4.1)分,随着有效通里攻下治疗(每日大便3~5次),病情好转,第7天APACHE Ⅱ评分下降(P<0.05)。入院后第10天至2周,部分患者出现重症腹腔内感染,进入全身感染期。针对性治疗后,APACHE Ⅱ评分又开始下降,至入院后第28天,APACHE Ⅱ评分明显低于入院时水平(P<0.05)。C反应蛋白检测结果与APACHE Ⅱ评分结果的变化趋势相似。

1.2.2 中西医结合SAP的“跨期治疗” 早期通里攻下是中西医结合治疗胰腺炎的核心技术,临床研究[14]发现,积极的通里攻下治疗保护肠屏障,阻止细菌与内毒素移位,使部分SAP患者不经过感染期直接进入恢复期,不仅缩短了病程,还减少了因进展期重症腹内感染导致的感染性MODS发生,降低了病死率。据此,提出了通里攻下疗法可使SAP达到“跨期治疗”的假说。

基础研究发现,早期通里攻下治疗能有效保护肠屏障、减少内毒素和细菌移位与器官损害。张淑坤等[15]采用胆胰管逆行注射3.5%牛磺胆酸钠建立急性出血坏死性胰腺炎(acute hemorrhagic necrotic pancreatitis,AHNP)大鼠模型,于制模前2 h给予清胰颗粒水溶液灌胃,以后每12 h灌胃1次。分别于制模后6、12、24、48 h取末端回肠标本,HE染色观察病理改变,应用免疫组化法和实时荧光定量PCR法检测回肠黏膜紧密连接蛋白 claudin-1的表达。结果显示与模型组比较,治疗组回肠病理损伤在制模后24 h和48 h有明显改善,回肠紧密连接蛋白claudin-1表达水平在制模后12、24、48 h升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。这一研究结果提示清胰颗粒保护肠黏膜屏障功能的作用机制可能是与上调肠紧密连接蛋白claudin-1的表达有关。Toll样受体(TRL)4介导的p38MAPK信号通路的活化是调控炎症反应的中心环节之一,在胰腺炎导致肺损伤中起放大炎症作用。AHNP早期即可出现急性肺损伤。研究[16]发现TRL-4介导p38MAPK信号通路的激活参与了AHNP导致肺损伤的病理过程,清胰颗粒能够降低肺组织TRL-4和p38MAPK mRNA表达水平,提示清胰颗粒保护AHNP大鼠肺组织的作用机制可能与减少炎症因子释放,抑制了p38MAPK信号通路活化有关。

表2 SAP中西医结合辨证分期

注:MODS,多器官功能不全综合征;MOF,多器官功能衰竭

1.2.3 SAP局部并发症的中西医结合微创治疗 在SAP初期的全身炎性反应阶段和进展期的腹腔脓毒症阶段均在腹内、腹膜后间隙出现不同程度的液体聚集甚至腹腔脓肿。常规开放性手术是清除坏死组织、引流腹腔脓腔或积液、腹腔减压的重要手段。然而,手术应激及操作过程可能导致腹内器官损伤、感染过早发生、肠麻痹,甚至可能腹腔和腹膜后腔出血等,加重病情,出现新的并发症。微创技术对SAP局部并发症的治疗能够减少手术创伤的打击,有利于患者顺利度过SIRS和全身脓毒症,缩短感染期,由此减少SAP病死率和并发症发生率。笔者报道了天津市南开医院外科收治的130例SAP患者,入院时全部患者均存在胰腺和胰周积液,66例存在腹腔室隔综合征。经通里攻下、活血化瘀治疗,55例患者急性液体积聚有较明显的自行吸收,未予手术或微创引流;75例因液体聚集没有吸收甚至不断增加,导致腹腔室间隔综合征出现,随机进行了开放性或微创清创引流术,其中开放性手术37例,微创清创引流术38例。一般经B超或CT引导下,应用经腹腔镜、经皮胆道镜、皮肾镜穿刺技术,放置12~18 Fr引流管,可放置多根,最好能形成冲洗。在SAP后期腹腔或腹膜后腔感染坏死时,经腹腔镜或胆道镜,沿引流导管窦道达到感染灶,在直视下施行局部清创、灌洗、准确放入较粗引流管,负压引流。与此同时,给予中医清热解毒、活血化瘀治疗,加入补气养血类中药,以托里排脓,促进康复。结果表明微创引流组病死率和住院费用均显著低于开放手术组,说明微创技术治疗SAP急性液体积聚、腹腔内及腹膜后间隙脓肿等局部并发症较常规开放性手术有较大优势[17]。微创技术在SAP中应用的时机、方法等在《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南(2014年,天津)》[18]中已有论述。

2 慢性胰腺炎(CP)

CP是胰腺组织进行性、持续性炎症疾病,其病理特征为不可逆的胰腺纤维化,导致慢性腹痛和内外分泌功能不足。临床以反复发作的上腹疼痛、脂肪泻、体质量减轻等为主要表现。部分严重患者可伴有胰腺内分泌功能不全。影像检查可见胰腺实质钙化、胰管结石、胰腺假性囊肿形成。生活质量明显下降,寿命缩短,部分患者可发生癌变[19]。近年来研究[20]显示,CP发病率在世界范围内呈上升趋势。目前尚无国际范围较为一致的、以循证为基础的治疗指南[21]。崔志刚等[22]采用中西医结合个体化阶梯性方案治疗187例CP患者,以发病原因分类,胆源性因素71例(38%),酒精性65例(34.8%),胆胰管合流部异常及胰腺分裂18例(9.6%),其他原因33例(17.6%)。基础治疗方法包括控制饮食(低脂饮食和少量饮食)、戒酒、戒烟,可视情况给予胰酶制剂、止痛药物、非甾体类抗炎药物等。阶梯型方案是将中药、内镜和手术治疗有机结合起来,并根据患者具体情况选择最佳疗法。中药治疗是各类型CP患者的基本治疗,贯穿整个治疗过程。采用中药大柴胡汤加味,主要组成:柴胡、黄芩、白芍、莪术、元胡、焦三仙等,每日1剂,每剂2煎,早晚各1煎。CP属于中医“胃脘痛”、“腹痛”、“泄泻”、“痞证”、“癥瘕积聚”等范畴,与该病相关的临床表现及证治散见于脾心痛、肝脾郁热、胁痛、痰凝血瘀、癥瘕积聚等论述之中[23]。中药对CP的治疗,能解除Oddi括约肌痉挛,止痛效果好,抑制胰腺不同程度纤维化,并可改善胰腺外分泌功能。内镜治疗主要用于非手术方法不能缓解的胆胰管结合部狭窄和(或)有结石梗阻的CP(表3)。

表3 胆胰结合部病变的CP内镜治疗适应证和方法

注:SOD,Oddi括约肌功能障碍;EPT,内镜下胰管括约肌切开术

手术治疗适应证为顽固性疼痛、明显的胰腺结石和钙化、胰管狭窄、胆道梗阻、十二指肠梗阻、胰腺假性囊肿、胰腺导管乳头状瘤、药物及其他非手术方法不能治愈者以及有恶变可能的肿块型CP等。主要术式包括胰体尾切除术、胰管切开取石、胰管空肠R-Y吻合术、保留十二指肠的胰头剜除术(Frey术)或切除术(Beger术),对肿块型胰头病变不排除有恶变可能行胰十二指肠切除术。 中西医结合个体化阶梯性治疗方案,根据患者不同病因、不同临床表现和不同病程阶段,以中药大柴胡汤作为病程各阶段治疗的基础,给予相应的针对性治疗。该方案在缓解疼痛、控制炎症和胰腺纤维化进程以及改善消化能力等方面效果满意[21]。活化的胰腺星状细胞是胰腺纤维化的主要效应细胞。锌依赖性蛋白酶MMP13可降解Ⅰ型胶原,与胰腺纤维化关系密切。柴胡皂苷a抑制胰腺星状细胞Ⅰ型胶原的分泌,呈浓度依赖性。提示中药对CP治疗的部分机理[24]。

3 小结

中西医结合治疗AP已经半个世纪临床验证,治疗效果肯定、费用低、住院时间短。SAP的治疗中也体现了分期治疗优势,在发病早期重用通里攻下药物对保护肠屏障、减少细菌和内毒素移位、减少器官损害发生有积极作用,一些患者由此减少了肠源性感染和随之而来的SAP全身感染期的发生,因此在病程上表现为不出现全身感染的“跨期治疗”,减少了病死率和治疗费用。对已形成腹腔脓肿的患者采用经皮肾镜、胆道镜、腹腔镜的微创治疗,加之中药“托里排脓”、“活血化瘀”、“去腐生肌”的综合治疗,可缩短病程,提高治愈率。与AP研究相比,CP中西医结合研究虽然已有初步成果,但还不成熟。在胰腺纤维化、内外分泌功能、胰腺组织细胞突变上的研究工作尚没有开展,是今后中西医结合工作的重点之一。

总之,中西医结合在AP、CP治疗中均显示出良好的临床效果,应更加深入进行临床与基础研究,形成治疗规范,得以推广。

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引证本文:CUI NQ, CUI YF, ZHANG SK. Current status and perspectives of integrated traditional Chinese and Western medicine therapy for pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 843-848. (in Chinese) 崔乃强, 崔云峰, 张淑坤. 中西医结合治疗胰腺炎的现状与展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 843-848.

(本文编辑:葛 俊)

Current status and perspectives of integrated traditional Chinese and Western medicine therapy for pancreatitis

CUINaiqiang,CUIYunfeng,ZHANGShukun.

(FirstDepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TianjinNankaiHospital,Tianjin300100,China)

Integrated traditional Chinese and Western medicine therapy for pancreatitis has been used since the 1960s. According to the clinical manifestations and traditional Chinese medicine (TCM) syndrome differentiation of pancreatitis, pancreatitis was named “true heart pain with cold limbs caused by spleen disease”. Syndrome differentiation of acute pancreatitis and treatment with modified Dachaihu decoction achieved good clinical effects. After the 1990s, the research focus of pancreatitis research was shifted to severe acute pancreatitis (SAP). The clinical course of SAP was divided into three phases, and different therapeutic regimens were given. Clinical studies achieved good therapeutic effects in terms of cure rate and fatality rate. After 2000, integrated traditional Chinese and Western medicine therapy for chronic pancreatitis has been promoted systemically, and the cooperation between traditional Chinese medicine, endoscopic techniques, and operative treatment helps to significantly improve pain control, nutritional status, and incidence of complications.

pancreatitis; TCM WM therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.010

2017-02-08;

2017-03-22。

崔乃强(1945-),男,教授,博士,主要从事中西医结合急腹症研究。

R576

A

1001-5256(2017)05-0843-06

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胰蛋白酶抑制剂ZCL-8对大鼠胰腺创伤的治疗作用
18例异位胰腺的诊断与治疗分析
急性胰腺炎致精神失常1例
急性上呼吸道感染中医辨证论治30例
中西医结合治疗急性胰腺炎55例
妊娠合并急性胰腺炎30例的中西医结合治疗
胰腺实性假乳头状瘤的CT诊断及鉴别诊断