基于文献分析我国药物性肝损伤诊断标准的使用情况

张 冬，张 涛，伍玉南， 孙克伟

(1 湖南中医药大学研究生院， 长沙 410208； 2 湖南中医药大学第一附属医院 肝病研究所， 长沙 410007)

论著/其他

基于文献分析我国药物性肝损伤诊断标准的使用情况

张 冬1，张 涛2，伍玉南2， 孙克伟2

(1 湖南中医药大学研究生院， 长沙 410208； 2 湖南中医药大学第一附属医院 肝病研究所， 长沙 410007)

目的 分析我国药物性肝损伤诊断标准的使用情况。方法 用中国期刊全文专题数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据进行检索，检索年限为1990-2015年，并记录文献中的诊断标准，分析目前中国药物性肝损伤诊断标准的使用现状。结果 纳入文献609篇，其中包括病例系列410篇，病例报告199篇。我国使用的诊断标准达15种，仅13.4%的文献采用的是国际推荐的因果关系评估法。46%的文献报道的病例仅根据用药史结合临床症状、排除常见肝损伤病因做出诊断。结论 我国药物性肝损伤诊断标准多，诊断的主观性强，诊断缺乏严谨性。

药物性肝损伤； 诊断； 参考标准

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方和非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。DILI的发病率仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病，约11%的肝衰竭是由DILI导致[2]。近10年DILI的病例报道呈增长趋势，但是DILI的诊断却无明显进展，由于DILI临床表现的不典型性、用药后出现症状时间的差异性、用药关系的隐蔽性及缺乏特异的生物标志物[3-4]，其临床诊断仍然是难点。DILI的诊断没有金标准，目前国际上通用的诊断标准有1978年日本“肝和药物”提出的标准、Danan标准[5]、Rucam评分表[6]、Maria评分表[7]、日本的DDW标准[8]等。国内除了应用国际上通用的标准外，还有叶维法在《临床肝胆病学》[9]和姚光弼在《药物性肝病》[10]中阐述的药源性肝损伤的诊断标准、2007 年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出的诊断标准[11]。为了系统了解我国DILI诊断标准的使用现状，本研究通过全面检索国内数据库文献，分析我国DILI诊断标准的使用特点。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以中国期刊全文专题数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据为检索数据库，以“药物性、药源性、中药、中成药、中草药+肝损伤、肝损害、肝炎、肝病、肝衰竭”为主题词进行模糊检索。检索年限为1990-2015年。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：(1)所有关于DILI的文献，类型为病例回顾性研究及病例报道；(2)文献提供了DILI的具体病例数、病例来源、病例年限、发表的杂志、发表年限等资料。 排除标准：(1)基础医学和动物实验研究；(2)文献信息提供不完整、不清晰或出现错误的；(3)相同研究机构在同一时间段的重复报道；(4)综述、评论、会议记录、新闻及文献回顾性研究。

1.3 资料提取 所有纳入文献由2名人员独立提取，所有提取的数据用 EXCEL 2013版记录，不一致的再次阅读文献，确保信息的准确性和一致性。

2 结果

2.1 检索结果 经过筛选，最终纳入文献609篇，其中包括病例系列410篇，病例报告199篇，详细筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献分析 对纳入的609篇文献进行分析，46%的文献报道DILI的诊断是根据肝损伤之前有用药史，结合肝功能异常的指标和症状体征，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、EB病毒等常见的病因[12-13]。199篇病例报告中仅有8篇有明确的诊断标准，191篇是根据用药史结合实验室指标作出的诊断，其中83篇文献报道的病例根据用药史结合实验室检查，仅仅排除了病毒性肝炎，并没有排除其他常见的导致肝功能异常的病因[14-15]。

2.3 诊断标准使用情况 我国使用最多的是叶维法在《临床肝胆病学》和姚光弼在《药物性肝病》中所阐述的诊断标准，91篇文献采用了该标准，占所有文献的14.9%[16-18]。其次是Maria评分表，共有62篇，占所有文献的10.1%[19]，但是Maria评分标准推荐评分在6～9分时DILI可能性小，而<6分时可以排除DILI，而在我国对Maria评分标准的使用存在着很大的差异，诊断分值从0～14分，临床诊断时<6分也诊断为DILI(表1)。39篇文献采用了2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》中提出的诊断标准，占所有诊断标准的6.4%[20]；20篇文献采用了Rucam评分表，占所有文献的3.3%[21]；少数文献中以Danan标准、DDW-Japan标准等为诊断依据[22](表2)。

表1 62篇文献Maria诊断分值分布

表2 609篇文献DILI诊断标准分布

注：1)国内标准1是指叶维法在《临床肝胆病学》和姚光弼在《药物性肝病》中所阐述的诊断标准；2)国内标准2比国内标准1缺少“药物敏感试验”的检查[16]；3)Kaplovitzm标准是Neil Kaplovitzm在文献 《Drug-Induced Liver Disorders Implications for Drug Development and Regulation》中提到的诊断标准[23]

3 讨论

1978年日本“肝和药物”研究会首次提出了DILI的诊断标准，但是这项诊断标准是针对过敏特异质型DILI而定的，加上当时丙型肝炎实验室检测技术的不成熟，该诊断标准存在很大缺陷。1988年国际医学科学组织理事会组织相关专家制订了DILI的第一个因果关系评分表，又称为Danan方案[5]。由于该方案操作起来繁琐，1993年Danan等[6]在国际共识会议上提出了改良Danan方案，即Rucam评分表，由于该方案具有可操作性和准确性，一直沿用至今。1997年Maria等[7]提出了改良的量表，Maria评分量表在分值设置上有别于Rucam评分表，且加入了一些肝外临床表现作为计分点[24]。Lucena等[25]在2001年对Maria评分表和Rucam方案进行比较，结果表明Rucam方案对DILI有更强的辨识力，评价结果更接近专家意见和临床诊断。2004年日本肝病学会在消化疾病周会议上提出DILI诊断的新标准[8]，在Rucam评分表上增加药物淋巴细胞刺激试验，但是该项检测的临床意义仍然未获得认可。我国有研究[26]认为药物淋巴细胞刺激试验特异度达98.6%，但敏感度只有35.6%。2010年，美国的Rockey等[27]提出了结构性专家观点程序(SEOP)，由3位专家独立完成，有分歧则扩大专家组，但该方法诊断程序繁琐，临床难以推广。

我国的诊断标准是参考国际诊断标准制订。使用最多的国内通用标准是在1978年日本 “肝和药物”研究会标准上增加了对病毒性肝炎的筛查并把有无肝细胞损伤和胆汁淤积的病理改变纳入其中[9-10,28]。2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组根据我国的实际情况，参考国际标准，制订了《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[11]，形成了国内的新标准。

目前我国使用的诊断标准达15种之多，46%的DILI诊断根据用药史结合实验室检查，缺乏客观的考察指标，诊断主观性强，难以排除基础疾病对肝功能的影响，很容易造成误诊[29]。国内外专家都推荐因果关系定量诊断作为DILI的主要诊断手段[30]，在因果关系评估中，Rucam评分表是使用最普遍、被广泛认同的诊断量表[3]。而我国在进行DILI的临床诊断时极少采用因果关系评估法，仅10%和3.4%的文献中报道的病例采用了Maria评分表和Rucam评分表。用药后出现肝损伤的时间在各诊断标准之间也存在着差异，我国常用诊断标准将肝损伤出现的时间定在用药后1～4周，而2007中华医学会标准定位5～90 d，而 Kaplovitzm 在文献中认为DILI的潜伏期在1周～1年，Maria和Rucam评分表则根据用药与症状出现的时间关系给予不同的分值，更具灵活性。近年来，关于DILI的病例报告越来越多，从我国目前使用的诊断标准现状来看，仍缺乏严谨的诊断思维，很容易出现误诊、漏诊的情况。

DILI的发病机制非常复杂，除了固有性肝毒性，还有特异性肝毒性，而且肝损伤的病理变化多样，几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴[1]，加上缺乏特异性的检测指标，临床表现缺乏典型性，使得DILI的诊断难度大，难以进行明确诊断。针对DILI诊断的实际情况，国际上专家推荐用因果关系评估来诊断DILI，且实践证明Rucam评分表不受年龄、性别、种族影响准确性，可重复性较好，临床上进行DILI诊断时首选Rucam评分表[3]。但是Rucam评分表评分标准的界定较模糊，临床诊断结果与评分者有关联性。有研究[31-32]表明，即使同一专家在诊断DILI的前后5个月的2次打分中，其可靠程度也仅为54%，因此在诊断DILI时，Rucam评分表也存在缺陷。2010年美国专家提出的SEOP专家评分虽然程序繁琐，但是我国的2015年版《药物性肝损伤指南》[1]推荐其作为临床研究及疑似病例的进一步评估工具，因此临床上对于Rucam评分表存在争议的病例建议再次进行SEOP评分，加强DILI诊断的准确性，尽量避免误诊。

在过去10年间，与中草药有关肝损伤(herbinduced liver injury,HILI)事件的年文献报道量增加约5倍[33]。中药是一种动植物药材，从生产地到药品的炮制及配伍、剂量的使用都会影响药效，加之患者之间存在个体差异以及中药是否按照中医理论辨证合理用药、中西药联用、西药掺杂等问题，导致临床上HILI的诊断较DILI更复杂，临床上的误诊率达48.5%[34]，因此对DILI的诊断更需慎重。本研究中83篇仅排除病毒性肝炎的DILI诊断，其中87%都是中草药相关的病例报告，因此在我国对HILI的诊断仍然缺乏严谨的诊断思路，导致HILI存在一定程度上的误诊。我国发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[35]建议在DILI诊断流程的基础上，加强中草药应用史的详细调查，将中西药联合应用情况的甄别、可疑导致肝损伤中草药的生药学溯源鉴定和质量检测、有害物质污染的检测、中草药体内特征代谢物和生物标志物的分析等纳入HILI诊断中，以提高HILI诊断的准确性。

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引证本文：ZHANG D, ZHANG T, WU YN, et al. A systematic analysis of the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China based on the literature[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 919-923. (in Chinese) 张冬， 张涛， 伍玉南， 等. 基于文献分析我国药物性肝损伤诊断标准的使用情况[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 919-923.

(本文编辑：王亚南)

A systematic analysis of the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China based on the literature

ZHANGDong,ZHANGTao,WUYunan,etal.

(GraduateSchool,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China)

Objective To investigate the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China. Methods CNKI, VIP, and Wanfang Data were searched for articles published from 1990 to 2015, and the diagnostic criteria in the articles were recorded to investigate the current application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury. Results A total of 609 articles were included, with 410 articles of case studies and 199 case reports. A total of 15 types of diagnostic criteria were used in China, and only 13.4% of these articles used the causality assessment method recommended by the international community. In 46% of the cases reported in the articles, a diagnosis was made based on clinical symptoms and exclusion of common causes of liver injury. Conclusion There are many diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China, and the diagnosis is subjective and lacks rigor.

drug induced liver injury； diagnosis； reference standards

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.026

2016-12-14；

2017-01-10。

国家中医临床研究基地业务建设第二批科研专项课题(2015F01)

张冬(1990-)，女，主要从事中医药防治肝病研究。

孙克伟，电子信箱：keweisun550@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0919-05