恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙肝临床研究

惠锐玲

【摘要】 目的：探讨恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙肝的临床效果及应用价值。方法：选取2010年1月-2012年10月笔者所在医院收治的e抗原阳性慢性乙肝患者120例为研究对象，按照数字表法随机分为观察组（n=60）与对照组（n=60），对照组选择阿德福韦酯治疗，观察组选择恩替卡韦联合阿德福治疗，比较24周后两组血清HBV血清标志物，e抗原阴转率、转换率。结果：观察组e抗原阴转率、转换率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在e抗原阳性慢性乙肝的临床治疗上，恩替卡韦联合阿德福韦治疗可显著提高患者转阴率、转换率，值得在临床治疗上进一步推广应用。

【关键词】 e抗原阳性慢性乙肝； 恩替卡韦； 调控免疫方； 临床效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.057 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）10-0109-02

近年来，我国慢性乙肝发病率呈现持续升高趋势，在抗乙型肝炎病毒（HBV）上，阿德福的疗效显著，在慢性乙肝抗病毒治疗过程中得以广泛而良好的应用，并且多数患者取得了理想的疗效[1]。不过，治疗1年后e抗原转阴率、转换率却并不尽如人意。为此，笔者所在医院采用恩替卡韦联合阿德福韦治疗e抗原炎性慢性乙肝患者，取得了较为满意的临床效果，可为e抗原炎性慢性乙肝治疗提供有价值的参考、借鉴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月-2012年10月在笔者所在医院治疗并获得随访的HBeAg阳性慢性乙肝患者120例为研究对象，均符合中华医学会肝病医学分会与感染病学分会联合制定颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診断标准。入选病例均经过ETV治疗1年，检查肝功能正常，HBV DNA阴性、HbeAg阳性。按照数字表法，将两组患者随机分为观察组与对照组，每组60例。对照组中男32例，女28例；年龄21～60岁，平均（38.4±10.4）岁。观察组中男34例，女26例，年龄21～60岁，平均（37.8±8.9）岁。两组患者年龄、性别等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），存在可比性。

1.2 方法

给予对照组阿德福韦酯（江苏正大天晴股份有限公司生产，生产批号：100103），10 mg/次，1次/d，口服。观察组在对照组基础上联合应用恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司生产，博路定，生产批号：20120934），0.5 mg/次，1次/d，口服[2-3]。连续服用24周。治疗结束后，用时间分辨荧光免疫法检测患者乙肝五项定量。

1.3 观察指标

治疗为期24周，治疗后检测两组患者乙肝标志物，并比较两组Hbeag阴转、HbeAg/抗-Hbe转换率[4]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HBeAg转阴率及HbeAg/抗-Hbe转换率比较

观察组HBeAg转阴率及HbeAg/抗-Hbe转换率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组ALT复常率比较

治疗前，观察组ALT为（102.4±24.5）U/L，对照组为（118.4±24.5）U/L，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后12、24周，观察组与对照组复常率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应率比较

连续观察24周，两组患者均未出现严重不良事件，患者耐受性较好。

3 讨论

在全球范围内，抗乙型肝炎（HBV）病毒的防治，属于重大难题之一，由于其复制诱导机体产生免疫病理反应，导致慢性乙型肝炎患者治疗过程中出现病情反复，也是难以治愈的主因所在[5]。由于病毒持续感染、机体免疫功能失调，导致乙肝发病，是乙肝发病的主因。所以，鉴于此，抗病毒治疗被认为是临床治疗乙肝最根本的方法。为了改善患者预后，首先需要清除和抑制HBV，这也是改善患者预后的基本前提。而对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者来说，在抗病毒治疗停药评价中，HBeAg的血清转换是重要参考指标之一[6]。一般而言，发生HBeAg血清转换患者，预后良好，并且大量的研究显示，HbeAg血清转换发生时间越早则患者预后也就越好。

阿德福韦酯是临床慢性乙肝治疗的一线药物，其耐药率低，价格合适，并且与其他核苷药物没有较差耐药，优势明显，是临床广泛应用的药物。部分患者应用阿德福韦治疗后，并不能取得较为满意的效果，病毒下降水平不明显。因此，选择科学合理的用药治疗方案是临床研究的重点。恩替卡韦是新一代的抗HBV药物，患者口服后，该药物能够在细胞内的磷酸激酶作用下完成磷酸化，从而形成具有药物活性的三磷酸恩替卡韦。三磷酸恩替卡韦能够与病毒逆转录酶自然底物dGTP竞争性的结合相同位点，抑制逆转录酶的三种活性：HBV-DNA多聚酶的启动，前基因组mRNA逆转录负链的形成，以及HNV-DNA正链的合成，从而有效抑制DNA至mRNA转录及负链DNA至正链DNA的复制过程，最终抑制DNA链的延伸及冰敷复制过程。并且极低浓度的恩替卡韦可以抑制HBV的复制，同时其细胞毒性较低，对患者的安全性较高，具有较优良的选择性治疗指数。在抗乙型肝炎的治疗上，与市面上的药物能够抑制病毒复制活性最强，恩替卡韦（ETV）年平均可降低对数约为7次方，式阿德福韦酯的50倍、拉米夫定的100倍。同时，作为一种强效的HBV抑制药物，其还具有较高的耐药屏障，不过e抗原转阴率、转换率处于相对较低水平，低e抗原转换率会导致核苷类似药物抗HBV治疗遭遇瓶颈。本研究观察组中通过联合恩替韦卡与阿德福韦酯治疗，充分发挥两种药物的作用，共同起到抗病毒的作用。

近年来，随着对慢性乙肝抗病毒治疗研究的持续深入，不管是国内学者，还是国外学者，均对提高e抗原阳性的慢性乙肝患者血清学转换率进行了大量卓有成效的研究。根据相关资料，在抗病毒治疗过程中，在HBeAg血清学转换时，宿主的免疫状态会发生显著而变化。经过临床筛查，HBeAg的血清学转换可能与程序凋亡细胞-1（PD-1）、Toll-样受体（Toll-like receptors，TLRs）明显相关。在当前的治疗上，联合抗病毒治疗被认为是有可能提高HBeAg血清学转换率的有效方法之一。虽然研究成果不一，甚至有冲突，但是联合抗病毒治疗的方向却达成一致。刘贵章等[7]研究认为，阿德福韦酯和恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的近期效果显示出了良好的抗病毒作用，联合用药取得了较为显著的效果。在联合用药过程中，应该注意患者需满足下列条件：（1）联合用药的效率高于单独用药的效果，并且主要抑制HBV-DNA水平；（2）能够减少耐药性的发生；（3）具有较高的安全性，同时不良反应的发生率较低。因此应根据患者的具体情况，适时选择合理的用药方案[8]。

本研究中，给予观察组患者恩替韦卡与阿德福韦酯联合治疗，其HBeAg转阴率、HbeAg/抗-Hbe转换率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。同时，治疗后12、24周，观察组与对照组复常率比较差异无统计学意义（P>0.05），且不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），说明两种药物联合应用能够明显提高患者HBeAg转阴率与HbeAg/抗-Hbe转换率，并且在保证患者治疗效果的同时，不会增加不良反应的发生，具有较高的安全性和有效性。

综上所述，在e抗原阳性慢性乙肝治疗上，恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗，能够显著改善病情，改善患者预后，提高患者生活质量，值得推广应用。

参考文献

[1]刘昕，刘宇.阿德福韦酯和恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝临床疗效和成本评价[J].中国现代药物应用，2013，7（16）：153-154.

[2]张权，邹艳红.三种药物治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的疗效观察[J].黑龙江医药科学，2015，38（3）：132-133.

[3]陈春，伍思国，杨智娟，等.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢乙肝的临床观察[J].广东医学院学报，2014，32（6）：807-808.

[4]孫兴.拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗慢性乙肝的疗效对比[J].现代诊断与治疗，2015，26（19）：4407-4408.

[5]张艳.慢性乙肝应用恩替卡韦抗病毒治疗的效果观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2015，36（34）：5195-5196.

[6]许国胜，陈慧，甄英鹏，等.两种用药策略治疗HbeAg阴性慢性乙肝的疗效研究[J].中国现代医生，2013，51（21）：65-67.

[7]刘贵章，李声方，赵登蕴，等.恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答不佳HBeAg阳性慢性乙肝患者疗效观察[J].中国实用医药，2013，8（14）：159-160.

[8] Dakin H，Fidler C，Harper C.Mixed treatment comparison meta-anal-ysis evaluating the relative efficacy of nucleos（t）ides for treatment of nucleos（t） ide-naive patients with chronic hepatitis B[J].ValueHealth，2010，13（8）：934-945.

（收稿日期：2016-12-22）

①曲靖市第一人民医院 云南 曲靖 655000