对中药治疗冠心病心绞痛临床研究纳入标准的思考

焦 岩，董 波，李国信，王东海

· 理论探索·

对中药治疗冠心病心绞痛临床研究纳入标准的思考

焦 岩，董 波，李国信，王东海

目前中药针对冠心病心绞痛的临床研究日益增多，而现阶段中药治疗冠心病心绞痛临床研究的纳入标准存在一定程度上的不合理，可能致使临床研究的结果不可靠，因此，在临床研究中，对其进行合理的取舍，是保证研究质量的关键。

冠心病心绞痛；中药临床研究；纳入标准

药物研究是以人体为对象进行的研究，了解、评估药物的安全性和有效性，在对比的基础上评价药物的优劣，因此入选标准必须客观、具体[1]。可以看出，药物临床研究的纳入标准是整个研究的关键，严谨的纳入标准将带来合乎试验期望的受试者，进而得出可信的研究结果。在中药治疗冠心病心绞痛临床研究中，现阶段的纳入标准渐趋于一致，但其中仍有值得商榷的地方。

1 中药治疗冠心病心绞痛临床研究纳入标准的现状分析

1.1 中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验纳入标准的现状 笔者共对50余项中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验方案展开研究，结果研究发现，中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验纳入标准在我国开展中药新药临床试验以来，在3个时间段发生了改变。第1个时间点大约在2007年前后。2007年以前中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验方案纳入标准主要要求满足两点，即：每周发作心绞痛≥2次，心电图缺血改变或运动试验阳性。第2个时间点在2007年至2010年前后，心电图缺血改变则彻底退出了入选标准，运动试验阳性则依然保留，但增加了以下3点：①有明确的陈旧性心肌梗死病史，或有经皮冠状动脉介入术(PCI)史，或有搭桥史者；②冠脉造影(提示至少一支冠脉狭窄且管腔狭窄≥50%)或冠脉CT血管成像(CTA)提示管腔狭窄≥50%者；③核素检查诊断为冠心病者。第3个时间点是2010年以后，再次对诊断依据提出更新，运动试验阳性逐渐被摒弃，不再作为冠心病心绞痛临床试验中的诊断依据，而保留有明确的陈旧性心肌梗死病史、或有PCI史、或有搭桥史者、冠脉造影、冠脉CTA及核素检查。纳入标准中诊断依据的逐渐严格，去除如冠心病心绞痛仅凭症状和心电图判断可能存在假阳性诊断，诸如心脏官能症病人可能会被以冠心病心绞痛病人纳入研究的可能性，体现出中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验的科学性和严谨性[2]。

在现阶段的中药治疗冠心病心绞痛的临床研究中，绝大多数采用的是中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验纳入标准：符合冠心病心绞痛西医诊断标准，每周发作心绞痛≥2次，加拿大心血管病学会(CCS)分级为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的慢性稳定型心绞痛病人。符合①②③其中一条：①有明确的陈旧性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭桥史者；②冠脉造影(提示至少一支冠脉狭窄且管腔狭窄≥50%)或冠脉CTA提示管腔狭窄≥50%者；③核素检查诊断为冠心病者。运动负荷试验心电图(采用Bruce方案)，运动开始后3 min～12 min内出现阳性指标者。符合中医辨证。知情同意，自愿受试。获得知情同意，过程符合GCP规定。年龄18岁～70岁。

1.2 纳入标准分析

1.2.1 符合冠心病心绞痛西医诊断标准，每周发作心绞痛≥2次，CCS分级为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的慢性稳定型心绞痛病人 本条纳入标准制定的初衷是能有更标准的受试者入选，以期能更好地评价药物的疗效。但本条纳入标准存在两个方面的问题。

1.2.1.1 从症状评分来看存在不能准确评定病人病情的情况 评分中“2分”对应“每周发作2次～6次”，而如果受试者“每周发作1次”将无法评分，只能评定“0分”，以致其他评分无法进行，存在不能准确评定病人病情的情况。心绞痛症状评分见表1[3]。

表1 心绞痛症状评分

1.2.1.2 对发作次数进行评分本身就存在一定的不合理性 稳定型心绞痛(stable angina pectoris)亦称稳定型劳力性心绞痛，是在冠状动脉固定性严重狭窄的基础上，由于心肌负荷的增加引起心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧的临床综合征。从其定义可以看出，发作次数与心绞痛的病情稳定及轻重与否不存在对应关系。心绞痛病人只有在达到一定量的心肌负荷时，才有心绞痛的发作，与病人的运动量、情绪等有关，绝大多数病人是会规避诱因的出现，而避免心绞痛的发作，可能出现发作次数增加而病情减轻的状况。因此发作的次数与稳定型心绞痛的轻重并不产生对应关系。另一方面，心绞痛发作次数过多，病人本身病情可能就处在冠脉病变的不稳定情况下，病人可能会寻求其他治疗，甚至住院，而在试验过程中发生严重不良事件。

1.2.1.3 纳入受试者为“CCS分级为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的慢性稳定型心绞痛病人” 纳入心绞痛CCS分级为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的病人本身没有太多的问题，但如果放在整个临床试验中分析，依然有缺陷。首先，由于所有的受试者都需进行运动负荷试验心电图检查，运动负荷试验风险性较大，CCS分级为Ⅲ级的心绞痛病人，在正常情况以一般速度平地步行100 m～200 m或登一层楼梯时可发作心绞痛。那么在运动负荷试验(采用Bruce方案)1级下，受试者3 min的步行距离为136.85 m，同时运动负荷试验(采用Bruce方案)1级有10°的坡度。可以得出，CCS分级为Ⅲ级的心绞痛病人在运动负荷试验过程中，绝大多数在3 min以内就会发生心绞痛，而被排除在纳入标准以外。同时CCS分级为Ⅲ级的心绞痛病人病情也较重，研究者也不愿意对其进行运动负荷试验检查。其次，CCS分级为Ⅰ级的慢性稳定型心绞痛病人病情较轻，在病情评分上多数，前后对照上，造成两个极端方向，要么评分不会变化，要么评分为“0”，而不出现中间情况，也就是在疗效上只有“痊愈”或“无效”。

1.2.2 纳入标准第二条 ①有明确的陈旧性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭桥史者；②冠脉造影(提示至少一支冠脉狭窄且管腔狭窄≥50%)或冠脉CTA提示管腔狭窄≥50%者；③核素检查诊断为冠心病者。有明确的陈旧性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭桥史者的心绞痛病人都会进行规律的冠心病二级预防，其服用的药物在临床试验期间是不能停用的，冠心病二级预防的药物和现行的中药治疗冠心病心绞痛临床研究中规定的合并用药是矛盾的；同时，有PCI史的病人如还有胸痛发作，胸痛是否由冠状动脉狭窄所导致的结果，这一点是存疑的。如果病人没有进行规律的冠心病二级预防，那么该受试者的依从性是值得商榷的。

2 对中药治疗冠心病心绞痛临床研究纳入标准的重新思考

关于中药治疗冠心病心绞痛临床研究纳入标准的相关文献，目前很难查到。但近年来，从中药新药临床研究申报资料中可以看出，临床试验设计不合理主要方面也包括纳入人群的不合理。可见，严谨的纳入标准是获得可信研究结果的前提。“每周发作心绞痛≥2次”导致“每周发作1次”评分上的缺陷，且发作次数本身并不能反映心绞痛病人的病情，因此，此纳入标准并不适合作为中药治疗冠心病心绞痛临床研究的纳入标准。

建议只纳入CCS分级为Ⅱ级的心绞痛病人。CCS分级为Ⅰ级的慢性稳定型心绞痛病人病情较轻，疗效评价上只有“痊愈”或“无效”，不能更好的体现出研究药物的疗效。CCS分级Ⅲ级的受试者和其他入选标准存在冲突，也极易发生不良事件，也不建议纳入。同时，只纳入CCS分级为Ⅱ级的心绞痛病人使受试人群的基线更趋向统一，更具有可比性，更有利于得出可靠、可信的临床试验结果。建议纳入标准中只保留“冠脉造影(提示至少一支冠脉狭窄且管腔狭窄≥50%)或冠脉CTA提示管腔狭窄≥50%者”。有陈旧性心肌梗死病史，或有PCI史，或有搭桥史者的心绞痛病人，所进行冠心病二级预防的药物和现行的中药治疗冠心病心绞痛临床研究中规定的合并用药是矛盾的，不适合纳入的人群。而对于核素检查诊断为冠心病，随冠脉造影技术的日新月异，在临床上越来越少见了，这个纳入标准没有实际的意义，故不建议保留。

3 小 结

好的药物临床研究应带来可信的研究结果，其结论是能够被重复的。在中药治疗冠心病心绞痛的临床研究中，由于现行的入选标准在一定程度上存在不合理的方面，容易造成研究基线的不均衡性，带来结论的不可靠及难以重复性。故针对中药治疗冠心病心绞痛临床研究的入选标准做出必要的修改，是保证研究质量的关键。

[1] 胡本忠，李桂莲，刘艳芹.药物临床试验设计的原则[J].菏泽医专学报，1998(2):16-17.

[2] 程龙.中药新药临床有效性研究的一般原则[J].中国中医基础医学杂志，2012，18(4)：437-440.

[3] 郑筱萸．中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：68-73．

(本文编辑郭怀印)

2015年辽宁省省直医院临床能力建设项目“三九膏方防治冠心病心绞痛应用能力建设项目”(No.LNCCC-D58-2015)；国家中医药管理局中医“治未病”标准制修订项目，编号：2015[3]，项目名称：膏方与穴位贴敷联用干预胸痹心痛，编号：SATCM—2015—BZ〔290〕；国家“十二五”重大新药创制项目:“中药新药临床评价研究技术平台”(No.2012ZX09303-017)

辽宁中医药大学附属第二医院(沈阳 110034)

王东海， E-mail: 18940158878@126.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.036

1672-1349(2017)07-0879-03

2016-10-19)

引用信息：焦岩，董波，李国信，等.对中药治疗冠心病心绞痛临床研究纳入标准的思考[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(7)：879-881.