左炔诺孕酮宫内节育系统联合桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌病的临床评价

郗晓丽 冯敏 李万胜

·论著·

左炔诺孕酮宫内节育系统联合桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌病的临床评价

郗晓丽 冯敏 李万胜

目的 观察左炔诺孕酮宫内节育系统(商品名曼月乐)联合桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌病的临床疗效。方法 选取收治的子宫腺肌病患者90例，随机分为对照组和治疗组，每组45例。治疗组宫腔放置曼月乐联合口服桂枝茯苓丸，对照组仅宫腔放置曼月乐。观察治疗前及治疗后1、3、6个月痛经评分、月经失血图(PBAC)评分、子宫内膜厚度、子宫体积指标变化，比较2组的治疗效果及不良反应。结果 对照组患者治疗3、6个月在痛经评分、PBAC评分、子宫内膜厚度和子宫体积方面较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗1个月在痛经评分、PBAC评分、子宫内膜厚度和子宫体积方面与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者在治疗3、6个月时痛经评分、PBAC评分、子宫内膜厚度和子宫体积方面差异有统计学意义(P<0.05)，在治疗1个月时上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。放置1、3个月时，治疗组点滴出血较对照组明显减少(P<0.05)，6个月内2组脱环率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 曼月乐联合桂枝茯苓丸可有效治疗子宫腺肌病患者痛经、月经量、子宫内膜厚度、子宫体积临床症状。

左炔诺孕酮宫内节育系统;桂枝茯苓丸;子宫腺肌病;痛经

子宫腺肌病的主要临床表现为痛经、月经量增多、子宫增大等，是育龄女性常见疾病[1]。传统的治疗方法常行子宫切除术，疗效确切，但不适合年轻、要求保留生育功能的患者。左炔诺孕酮宫内节育系统(商品名曼月乐，拜耳医药生产)不仅具有可靠、长期的避孕效果，还具有减少月经量、调节性激素水平的作用，如治疗月经过多、子宫腺肌病、子宫内膜异位症等[2,3]。由于疾病本身导致子宫增大、形状不规则且宫腔深等特点，患者放置曼月乐后出现点滴出血、脱环率的发生率较正常人群使用曼月乐避孕的明显增高。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、消癥散积功效，常用于治疗月经不调、痛经、子宫肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜炎、附件炎、流产后阴道出血、异位妊娠、不孕症等。为探讨子宫腺肌症患者在应用曼月乐后即可快速缓解症状，又可减少点滴出血及脱环发生率的治疗方法，宫内放置曼月乐联合口服桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌症的效果鲜有报道，本研究采用两种联合治疗，疗效报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年3月至2014年3月河北医科大学第四医院就诊治疗的子宫腺肌病患者90例，均符合子宫腺肌病诊断标准[4]，随机分为治疗组和对照组，每组45例。治疗组：年龄28～50岁，平均年龄(40.56±5.21)岁。对照组：年龄29～48岁，平均年龄(41.31±5.82)岁。2组一般资料具有均衡性。患者均知情同意并参与研究。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：均为已婚且暂无生育要求；均经B超诊断该病；6个月内未进行激素药物治疗。

1.2.2 排除标准：妊娠、生殖道炎症、宫颈、子宫恶性肿瘤和宫颈发育异常；内分泌、免疫和代谢性疾病等。

1.3 方法 治疗组患者在月经干净3～7d放置曼月乐，同时服用桂枝茯苓丸(同药集团大同制药有限公司)1丸/次，2次/d，连续应用6个月。对照组患者仅在月经干净3～7d放置曼月乐，不服用任何药物。2组均由专人放置曼月乐，严格按操作放置，均距宫颈口2cm处剪断尾丝并确定其位置正常。

1.4 观察指标

1.4.1 痛经程度评分：采用视觉模拟评分(visualanaloguescale,VAS)法，患者在治疗前、后自行标定直线作为疼痛量化评分，标尺左端为0，代表没有痛经，右端为10，代表强烈疼痛。患者根据疼痛程度，在标尺上作记号，到起点的距离长度也就是疼痛的量，以表示疼痛的强度及感受程度。

1.4.2 月经量评分：前后使用统一品牌卫生巾统一标准，按月经失血图(pictorialbloodlossassessmentchart,PBAC)评分表记录并给予月经量评分[5]。每张卫生巾血染面积≤1/3评1分，血染面积为1/3～3/5评5分，整张卫生巾基本全部血染评20分；遗失小血块(1元硬币大小以下)评1分，遗失大血块(1元硬币大小或以上)评5分。结果判断：闭经：0分；点滴状出血：1～10分；少量月经：11～30分；正常月经：31～75分；月经较多：76～99分；月经过多：≥100分。

1.4.3B超检查：治疗前后采用B超测量子宫大小、内膜厚度，按照椭圆体公式计算子宫体积=0.52×长径×前后径×横径。

1.4.4 点滴出血时间判定：将设计好表格发放给患者，按月经期7d后开始观察点滴出血，指导患者如有出血就在相应的日期栏做好记号。

1.5 随访 由专人进行随访，所有患者分别于治疗后1、3、6个月后到门诊复诊进行检查。

2 结果

2.1 2组治疗前后临床指标比较 对照组患者治疗3、6个月在痛经评分、PBAC评分、子宫内膜厚度和子宫体积方面较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗1个月在痛经评分、PBAC评分、子宫内膜厚度和子宫体积方面与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者在治疗3、6个月时痛经评分、PBAC评分、子宫内膜厚度和子宫体积方面差异有统计学意义(P<0.05)，在治疗1个月时上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后临床指标比较 ±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 2组患者不良反应比较 治疗组患者在治疗1、3个月内发生的点滴阴道流血5例占11.1%，6个月内有2例环下移占4.4%。对照组于在治疗1、3个月内发生的点滴阴道流血16例占35.6%，6个月内有8例环下移占17.8%。治疗组不良反应发生率较对照组明显减少，差异有统计学意义(χ2值分别为7.52和4.05，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者不良反应比较 n=45,例(%)

3 讨论

子宫腺肌症是子宫内膜组织异位于子宫肌层生长，弥漫性侵入子宫肌层引起肌纤维增生，导致子宫均匀增大；也可侵入局部从而形成结节或团块状病灶。患者常以进行性痛经、月经量增多就诊。目前可能的病因与遗传因素、高雌激素血症、刮宫、多产和剖宫产损伤、病毒感染相关；发病机制主要与雌激素异常升高、异位内膜的侵袭性增加及凋亡下降相关，从而导致子宫内膜的增生、异位内膜的生长和种植[6]。传统的治疗方法常行子宫切除术、子宫内膜电切等方法治疗，疗效确切，但不适合年轻、要求保留生育功能的患者，需要安全更有效的保守治疗。药物治疗(含GnRH-a)时可以使患者处于低雌激素状态，药物用量大、长期服用可出现痤疮、多毛、体质量增加、尤其是肝肾功能损害等不良反应，所以不适宜长时间使用。曼月乐能在5年内稳定发挥作用，对子宫腺肌病、痛经、慢性盆腔痛、月经量多有较好的疗效，为保守治疗子宫腺肌病患者提供了更多的选择，减少严重痛经、月经过多患者的子宫切除率，由于疾病本身导致的子宫增大、形状不规则、宫腔深等特点，患者放置曼月乐后出现点滴出血、脱环率的发生率较正常人群使用曼月乐避孕的明显增高。

曼月乐是一种IUD形式的缓释系统[7]，是一种白色“T”型环，支架纵臂管内含52mg的左炔诺孕酮，每天局部可稳定而缓慢地释放出左炔诺孕酮20μg，经子宫内膜基底毛细血管网进入内膜，局部作用于子宫内膜，仅10%进入血循环，从而发挥局部孕激素作用，抑制内膜细胞雌激素受体合成及表达，抑制内膜增生作用，导致内膜萎缩，间质水肿，抑制血管增生，发生蜕膜化，减少月经血量。其具有降低血管内皮生长因子的表达，并具有减少前列腺素I2和血栓素A2产生，从而使异位病灶萎缩，减轻痛经症状，月经量减少，子宫体积缩小。Peng等[8]研究发现，子宫腺肌症患者宫腔放置曼月乐后，痛经及血红蛋白水平明显改善。Park等[9]研究发现，宫腔放置曼月乐后，子宫腺肌症患者的痛经及月经量明显改善，子宫体积未见明显改善，不良反应为阴道点滴出血最为常见。Sheng等[10]研究发现，患者痛经VAS评分在宫腔放置曼月乐后3个月明显好转，6个月时子宫体积较治疗前明显缩小。陈灿明等[11]观察102例子宫腺肌病患者放置LNG-IUS，放置后1、3、6、12月后治疗情况，显示治疗效果显著。本研究显示，子宫腺肌症患者宫腔单独放置曼月乐治疗3、6个月后痛经、月经量、子宫内膜厚度、子宫体积方面与治疗前比较都有明显改善。

中医认为子宫腺肌症基本病机为冲任损伤及胞宫藏泄异常，血瘀宫体所致的结果，应以活血化瘀、散结止痛类中药治疗该病[12]。桂枝茯苓丸主治妇人宿有癥病者，桂枝为君药，温通血脉、行瘀滞；桃仁为臣药，活血祛瘀、化瘀消癥；牡丹皮、芍药均可活血散瘀、凉血清热，芍药并具有止痛功效; 茯苓助消癥之功，渗湿祛痰、健脾益胃，以扶正气，均为佐药，因此该方剂具有活血化瘀、消癥块作用[13]。现代药理学研究显示，桂枝茯苓丸具有明显解痛、镇静、抗炎作用;具有增强免疫功能、调节情绪作用；改善机体血流动力学作用；降低体内雌激素、孕激素的水平等作用[14]。郭英等[15]研究发现，子宫腺肌病患者服用桂枝茯苓丸3个月后，患者痛经较前明显好转。杨芳英[16]研究发现，加用桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌症患者痛经缓解效果明显，可能是通过调节血清中hs-CRP和VEGF的表达而抗炎镇痛。本研究显示，宫内放置曼月乐联合口服桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌症，1、3、6个月后患者临床指标在痛经、月经量、子宫内膜厚度、子宫体积与治疗前比较都有明显改善，治疗后1、3、6个月临床指标痛经、月经量较对照组明显好转，在治疗后3、6个月子宫内膜厚度、子宫体积较对照组明显好转，表明联合口服桂枝茯苓丸治疗后可快速缓解痛经及月经量，改善子宫内膜及体积。联合治疗后具有增效、起效快的特点，使子宫内膜快速萎缩，减少月经量，进而得以缓解痛经。联合治疗组较单独放置曼月乐不良反应减少，单独放置时，早期治疗作用还未完全发挥，子宫内膜仍较厚，并处于宫腔大月经量多的状态，在月经期很容易随月经血块一起被冲出，而联合治疗后可快速减少了月经量，降低了环下移或脱出的风险，也避免了早期发生脱环而影响患者满意度和疗效的问题。

综上所述，本研究采用放置曼月乐联合桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌病，具有协同作用，疗效确切，可在较短时间内缓解痛经，减少月经量，改善子宫内膜及体积，并且可减少单用曼月乐的点滴出血等不良反应，提高了患者对曼月乐的依从性，值得临床推广应用。

1FedeleL,BianchiS,RaffaelliR,etal.Treatmentofadenomyosis-associatedmenorrhagiawithalevonorgestrel-releasingintrauterinedevice.FertilSteril,1997,68:426-429.

2FraserIS.Non-contraceptivehealthbenefitsofintrauterinehormonalsystems,Contraception,2010,82:396-403.

3BednarekPH,JensenJT.Safety,efficacyandpatientacceptabilityofthecontraceptiveandnon-contraceptiveusesoftheLNG-IUS.IntJWomensHealth,2010,9: 45-58.

4 谢幸主编.妇产科学.第8版.北京:人民卫生出版社,2013.274-275.

5ReidPC,CokerA,ColtartR.Assessmentofmenstrualbloodlossusingapictorialchart:avalidationstudy.BJOG,2000,107:320-322.

6CockerhamAZ.Adenomyosis:achallengeinclinicalgynecology.JMidwiferyWomensHealth,2012, 57:212-220.

7LuukkainenT,LhteenmkiP,ToivonenJ.Levonorgestrel-releasingintrauterinedevice.AnnMed,1990,22:85-90.

8PengFS,WuMY,YangJH,etal.Insertionofthemirenaintrauterinesystemfortreatmentofadenomyosis-associatedmenorrhagia:anovelmethod.TaiwanJObstetGynecol,2010,49:160-164.

9ParkDS,KimML,SongT,etal.Clinicalexperiencesofthelevonorgestrel-releasingintrauterinesysteminpatientswithlargesymptomaticadenomyosis.TaiwanJObstetGynecol,2015,54:412-415.

10ShengJ,ZhangWY,ZhangJP,etal.TheLNG-IUSstudyonadenomyosis:a3-yearfollow-upstudyontheefficacyandsideeffectsoftheuseoflevonorgestrelintrauterinesystemforthetreatmentofdysmenorrheaassociatedwithadenomyosis,Contraception,2009,79:189-193.

11 陈灿明，刘娟.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病临床效果研究.实用妇产科杂志,2012,28:479-482.

12 吴修红，何录文，朴成玉，等.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位大鼠血清IL-2及IL-8的影响.中药材，2014，37:1036-1039.

13 吴修红，马艳春，何录文，等.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位大鼠腹腔液中IL-6和TNF-α水平的影响.中医药学报，2014,42:69-71.

14YaoZ,ShulanZ.InhibitioneffectofGuizhi-Fuling-decoctionontheinvasionofhumancervicalcancer.JEthnopharmacol,2008,120:25-35.

15 郭英，廖英.桂枝茯苓丸加味治疗子宫腺肌病的近期临床观察.中国中医药科技,2010,17:348-349.

16 杨芳英.桂枝茯苓丸对子宫腺肌症痛经患者血清中hs-CRP和VEGF的影响.山东中医杂志,2011,30:784-785.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.022

055550 河北省宁晋县卫生和计生局综合医院(郗晓丽)；河北医科大学第四医院妇科(冯敏、李万胜)

李万胜，050011 石家庄市，河北医科大学第四医院妇科；

E-mail：liwangs@126.com

R

A

1002-7386(2017)09-1362-03

2016-10-12)