慢性肾脏病与肠道微生态

余 晨 李江涛

慢性肾脏病与肠道微生态

余 晨 李江涛

肠道微生态 慢性肾脏病 治疗

人体肠道里生活着超过1 000种以上的微生物，统称为肠道微生物。这些微生物细胞总量约为人体细胞总数的10倍，而其编码的基因总量更是人体基因总数的100倍。肠道微生物和宿主在长期进化中形成了一个具有协同作用的共生复合体，构成了肠道微生态。

微生物细胞之间、宿主细胞之间及微生物和宿主细胞之间，存在着一个复杂的细胞通讯网络，包括微生物对宿主的作用、宿主对微生物的作用，不同的微生物间也可发生交互作用，从而维持肠道微生态系统的稳定。

慢性肾脏病(CKD)相关性肠道微生态改变

研究发现，CKD患者肠道微生物在数量、构成和分布方面存在异常。Hida等发现血液透析(HD)患者肠道需氧菌包括肠杆菌和肠球菌的数量为正常人的100倍以上；而双歧杆菌数量明显减少。Wong等发现，在尿毒症患者肠道中共有19种细菌数量增加，分别有12种、5种和3种细菌与尿素、尿酸、对甲基硫酸盐(PCS) 和吲哚酚硫酸盐(IS)的代谢有关；在数量减少的4种细菌中，2种细菌具有合成短链脂肪酸(SCFA)的功能。另外，CKD患者肠道微生物尚存在分布的异常，健康人群十二指肠和空肠中微生物含量较少，而尿毒症患者以上肠段中厌氧和需氧微生物的总数明显增加。

我们研究发现，尿毒症大鼠十二指肠、空场、回肠和结肠上皮细胞紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表达减少，其血液、肝、脾和肠系膜淋巴结可检测到细菌DNA,且与结肠细菌同源。并且，我们的研究还显示，肠源性内毒素和细菌移位将导致肝脏单核巨噬细胞系统的激活、细胞因子、炎症因子和氧自由基等细胞毒性物质释放等一系列后续事件的发生。

肠道微生态改变对CKD的影响

肠道中某些细菌能产生尿毒症毒素。食物中的苯丙氨酸和酪氨酸经肠道厌氧菌作用转变为4羟基苯乙酸。4羟基苯乙酸脱羧为对甲酚，对甲酚在肠道上皮细胞磺基转移酶的作用下转化为PCS。食物中的色氨酸经大肠埃希菌分解产生吲哚，吲哚在肝脏经过羟化和硫酸化作用后，生成IS。

PCS和IS 具有肾毒性。PCS可促进小鼠近端肾小管上皮细胞转化生长因子β(TGF-β)和白细胞介素6(IL-6)等炎症基因的表达。IS可导致尿毒症大鼠小管间质纤维化、肾小球硬化和肾功能下降。一项纳入268名CKD患者的前瞻性研究发现，血PCS和IS水平可预测CKD患者肾病的进展。

肠道微生态的靶向治疗

针对CKD肠道微生态的治疗策略主要有以下三方面。

调节肠道微生物

益生元与益生菌 益生元(prebiotics)是膳食补充剂，主要包括各种寡糖类物质或低聚糖。益生元可抑制肠杆菌、多形拟杆菌和梭状杆菌生长，同时促进肠道中双歧杆菌和乳酸菌的生长。

益生菌(probiotic) 是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道和生殖系统内能够产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥抗炎等有益作用的活性微生物的总称。动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌和酵母菌等。如巴氏芽孢杆菌可延缓5/6肾切大鼠肾病进展并延长其寿命。双歧双叉杆菌A218可降低腹透患者血清内毒素、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，增加抗炎因子IL-10水平，并保护患者的残余肾功能。

肠道微生物移植 粪便是一种具有生物活性的有机微生物混合物，对肠道疾病或非胃肠道疾病具有潜力的治疗作用。Gordon研究组将6个月和18个月的健康儿童和营养不良儿童捐献者的肠道菌群移植到年幼的无菌鼠中，发现营养不良的婴幼儿的肠道菌群不成熟使微生物受体小鼠呈现受损增长的表型，改变了骨形态，并引起肌肉、肝脏和大脑的代谢异常。而接种了成熟微生物群的无菌鼠，发育情况表现良好，身体指数都正常。粪便移植可以重建肠道菌群的平衡，治疗难辨梭菌感染效果显著。肠道微生物移植在未来可能会在CKD的治疗中得到应用。

阻断内毒素/减轻炎症反应

司维拉姆 司维拉姆是一种不含钙、铝的离子交换型磷结合剂。体内和体外实验均已证实了其对内毒素的结合作用。一项交叉研究显示，司维拉姆可降低HD患者血内毒素水平。另一项前瞻和开放性研究证实，司维拉姆确可有效降低HD患者内毒素和sCD14水平。然而，司维拉姆对脂溶性维生素有非特异性结合作用，其临床应用受到一定限制。

TLR4拮抗剂及非特异性抗生素 脂蛋白A是LPS的主要生物活性部分，阻止脂质A与TLR4结合是开发TLR4拮抗剂的理论依据。已有研究证实，Eritoran几乎能拮抗LPS的所有作用，包括降低白细胞计数、C反应蛋白及IL-6、TNF-α等细胞因子的水平。

我们的研究发现，给予急性缺血再灌注AKI大鼠诺氟沙星口服，减轻内毒素血症、细菌移位以及系统性炎症状态。并能改善大鼠肾脏功能。这给我们今后的临床应用具有很好的提示，但是还需要临床研究。

尿毒症毒素的吸附 AST-120是一种多孔结构的炭吸附剂，该药在日本主要用于CKD患者的治疗。近期发现，使用AST-120可上调CKD大鼠结肠上皮紧密连接蛋白ZO-I、Occludin和Cludin-1的表达，降低肠黏膜通透性、抑制肠源性内毒素移位并减轻尿毒症微炎症状态。还有研究发现，AST-120可降低尿毒症患者及大鼠血清IS水平，延缓CKD进展。最近发现，AST-120可改善HD患者微血管内皮功能并减少颈动脉内膜中层厚度，提示其对HD患者有一定的心血管保护作用。

展 望

近年，有关肠道微生物和CKD关系的研究不断增多。现有的研究支持肠道微生物在CKD发病机制中的作用。肠道微生物宏基因组学、蛋白组学及代谢组学研究的开展为我们提供了强有力的技术支持。肠道微生物与CKD之间的关系在不久的将来将被更为深入地阐明。肠道微生物与CKD关系的研究也必将为CKD的防治提供新的理论依据和新的靶点。

(本文编辑 逸 沐)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.012

上海市同济大学附属同济医院肾内科(上海， 200065)(余晨：教授、主任医师、博士生导师，现任中国生理学会肾脏专业委员会委员、上海市医师协会肾脏医师分会委员兼秘书、上海市医学会肾脏专业委员会委员、上海市中西医结合肾脏专业委员会委员、华东区肾脏病协作委员会委员、上海市血液透析质量控制中心专家委员会委员、上海市肾病临床质量控制中心专家委员会委员)

2017-01-02