肠道微生态与肾脏疾病

袁伟杰 王 玲

·临床名家谈·

肠道微生态与肾脏疾病

袁伟杰 王 玲

肠道微生态 慢性肾脏病 系统性炎症 肠道微生态制剂

肠道微生态也就是我们通常所说的“肠道菌群”，这类微生物数量超过人体自身细胞的10倍以上，对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的产生等方面都有极其重要的作用。近年来，很多研究结果都表明肠道微生物和多种疾病发病直接相关，如癌症、肥胖、神经变性疾病等。我们也发现慢性肾脏病(CKD)患者存在着肠道微生态的改变，肠道微生态失调同时又进一步加速肾脏疾病的进展和诱发CKD相关并发症，如把肠道微生态制剂应用到CKD的治疗上，可初见成效。

肠道微生态系统的组成及功能

人体肠道菌群是一个复杂的微生态系统，有超过一百万亿数目的微生物存在。在生理状况下肠道菌群可参与诸如不消化植物多糖的分解、一些维生素的合成、结合胆汁酸的生物转化等人体重要的代谢活动；而对婴儿来说，肠道菌群能调节免疫功能，降低机体对食物或外来抗原的过敏反应。健康人体肠道微生态通常维持“动态平衡”，这种“动态平衡”是指在长期进化过程中形成的正常微生物群落与人体本身在不同发育阶段互动的生理性组合。当这种平衡被打破的时候，便会导致一系列的肠内、外疾病。同样，一些肠外疾病的发生、发展也会导致肠道微生态发生改变，导致肠道菌群的失调。

肠道微生态与肾脏疾病的相互作用

慢性肾衰竭状态下肠道菌群会发生明显变化。我们在临床中发现，CKD尤其是终末期肾病(ESRD)患者有很大比例存在肠道功能紊乱，其中以便秘多见。早在上世纪九十年代，有学者就观察到慢性肾衰患者的十二指肠及空肠内的肠道菌群数量明显增加(约含有106/ml好氧菌和107/ml需氧菌)，大大超过正常健康人群；而乳酸杆菌和普雷沃氏菌等肠道益生菌数量则显著减少。我们在比较了维持性血液透析患者与正常健康人群中肠道菌群的差异后发现，血液透析患者肠道好氧菌数量显著增加，约为正常对照组的100倍，致病厌氧菌(如产气荚膜梭菌)的数量也明显增加，而益生菌数量(如双歧杆菌)则明显减少。

目前认为，CKD患者之所以会发生明显的肠道菌群改变，主要基于以下几点：(1)慢性肾衰竭状态下代谢废物不能充分经肾脏排泄而蓄积于体内，导致血液中的废物浓度升高，这些废物通过丰富的肠壁血管进入肠腔使肠腔内呈现高代谢废物水平状态，最终使肠道菌群的结构、数量和分布发生改变,导致肠道微生态严重失衡，可表现为益生菌的减少和腐生菌的过度生长。(2)肠道菌群种类及数量与维生素K密切相关，而CKD患者维生素K明显缺乏，因此可导致肠道微生态的改变。(3)医源性因素的影响：如抗生素的过度使用及口服铁剂等因素可引起的病原菌滋生等。

肠道内中间菌的增多和细菌的异位可导致腐败物质堆积，细菌及其毒素进入血循环，从而促进CKD的发生和发展。三甲基胺氧化物(TMAO)是一种肠道菌群依赖的代谢产物，我们观察到CKD患者TMAO显著升高，动物实验进一步证实高TMAO饮食可使大鼠肾脏纤维化程度明显加重。长期的菌群失调还可加剧机体微炎症状态，进一步提高心血管疾病的风险及死亡率，加速CKD-MBD等并发症的发生发展。此外也能导致机体免疫功能受损，当CKD患者处于广义的获得性免疫缺陷状态时，感染的发生率升高。

肠道微生态制剂对CKD患者肠道功能的保护

肠道益生菌具有维持菌群平衡,提高机体免疫力,修复肠道黏膜损伤,提供营养,协助体内新陈代谢等多种作用，因此是目前CKD临床一大研究热点。微生态调节剂又称微生态制剂，包括益生菌及其代谢产物和生长促进因子。目前已被确认的益生菌包括双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、鼠李糖乳杆菌等。微生态制剂使肠道益生菌在人体中形成优势菌群，抑制致病菌生长，从而降低疾病的发生。至今开发出的益生菌、益生元及合生元等多种微生态制剂已广泛用于改善肠道功能，预防和治疗肠易激惹综合征及炎性肠病，并在治疗泌尿生殖系统感染，缓解变态反应，减少乳糖不耐受症状，抑制肿瘤生长，防止骨质丢失，降低血清胆固醇，抗衰老等方面取得了良好的临床效果。如双歧杆菌可明显减少尿素氮及肠源性毒素的量,改善患者消化道表现、营养状况。我们通过观察双联杆菌三联活菌散治疗CKD患者，发现患者2个月后血清TMAO、血尿素水平明显降低，肠道毒素排泄增加。提示肠道微生态制剂在CKD治疗中具有一定的应用前景。

腹膜透析(PD)是ESRD血液净化治疗的重要方法之一，由于PD与胃肠道密切相关，因此肠道微生态的改变与PD相互作用显得尤为重要。临床上腹膜炎除外源性感染途径(污染)外，内源性感染(细菌透过肠壁直接进入腹腔)是另一感染原因。外源性因素经严格的规范操作几乎可预防。然而，内源性感染情况则较为复杂。近年来，以慢性肝脏疾病患者等为观察对象发现，肠道微生态的改变是促使肠道细菌移位的重要因素，其干预治疗可对其病情的改善有益。因此，调节肠道微生态失衡不失为预防腹膜炎发生的新研究靶点。

小结：肠道微生态的作用已经在CKD发生发展中崭露头角，其肠道微生态失衡的研究可为进一步探讨延缓CKD进展，改善系统性炎症、动脉粥样硬化及营养不良等并发症提供良好的平台。最终还可通过调节肠道菌群的生长，抑制细菌分解蛋白，促进细菌糖酵解等来减少尿毒症毒素的产生及吸收，以达到改善ESRD患者的生存质量的目的。然而，此领域还有待更深入的临床及基础研究。

(本文编辑 逸 沐)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.010

上海交通大学附属第一医院肾内科(上海，200080)(袁伟杰：教授、主任医师、博士生导师，现任中国医师协会肾病分会常委、中国医院协会血液净化管理专业委员会副主任委员、中国生物医学工程学会透析移植分会常委、中国非公立医疗机构协会肾脏病透析委员会常委、上海医师协会肾病分会副会长)

2016-11-21