线粒体心肌病的临床诊断与治疗进展

诸葛瑞琪，周 荣，倪新海

中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科，北京 100037



·综 述·

线粒体心肌病的临床诊断与治疗进展

诸葛瑞琪，周 荣，倪新海

中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科，北京 100037

线粒体心肌病(MCM)是指由于编码氧化呼吸链的基因缺陷，导致心肌组织结构和/或功能异常(除外冠心病、高血压、瓣膜病、先天性心脏病相关的心肌损伤)的一组异质性疾病。MCM多以肥厚型或扩张型心肌病为主要临床表型，少数表现为心律失常或左室心肌致密化不全，有些则以心衰为首发症状。MCM患者常以多系统症状为主要临床表现，症状缺乏特异性从而使诊断较为困难，心脏专科医师应提高对本病的诊断意识。目前针对本病多为支持性治疗，尚无特异性治疗方法。本文重点总结MCM诊断策略的新进展，探讨可行的治疗方案，以期为心内科医师提供本病临床实践指导。

线粒体；线粒体心肌病；诊断；治疗

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：290-295

线粒体病是一组因遗传缺陷所致线粒体氧化磷酸化障碍，从而影响能量产生的代谢类疾病。由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突变的阈值效应，突变造成的疾病表型效应由突变类型、异质状态及组织对线粒体能量产生的依赖程度所决定，能量需求越大的组织器官如心脏、肌肉和神经系统等受累越早、越严重。以神经肌肉病为首发或主要表现的多系统脏器损害的疾病，已经受到临床医生的关注，而线粒体心肌病(mitochondrial cardiomyopathy，MCM)的症状并不具有特异性，尤其当临床以多系统损害症状为主要表现时，认识和诊断MCM较为闲难。因此，以心肌损害作为首发和主要临床表现的病例报道较少[1]。单纯表现MCM的患者临床诊断相对较晚，国外报道2/3以上的MCM患儿在已表现出临床症状时未能获得确诊[2]，一些患者往往被列为原因不明的心肌病[3]。本文重点总结MCM诊断策略的新进展，探讨MCM的临床治疗方案。

流行病学

线粒体病的流行病学研究，由于疾病的异质性和诊断不足而受到限制。这些疾病在儿童期死亡率高，因此在估计线粒体病发病情况时，发病率较患病率更为准确。瑞典的一项研究显示，学龄前儿童线粒体病的发病率为1/11 000名活产婴儿[4]，而澳大利亚的研究则显示16岁之前儿童线粒体病的发病率为1/16 000名活产婴儿[5]。Lev等[6]分析59例线粒体病患儿，发现14例合并心肌病(24%)，其中10例为肥厚性心肌病，3例为扩张性心肌病，4例以心肌病为首发表现。Holmgren 等[7]回顾研究显示线粒体病患者中合并心肌病变者占17%，并且合并心肌病变的线粒体病患者较无心肌病的患者预后更差。我国的线粒体患儿合并心肌病者远低于国外统计数值。2006年齐建光等[8]对23例线粒体病患儿的资料进行回顾性研究，重点就心脏损害方面进行超声心动图检查的患儿，仅1例患儿有肥厚性心肌病表现，心肌病的发生比例(大约9%)低于国外研究结果。2009年，北京协和医院张丽华等[9]回顾性调查90例线粒体病患者的心脏病变显示，线粒体疾病患者中合并心脏病变29例，其中合并心肌病变只有5例(5.6%)。低诊断率也可能与我国目前对线粒体心肌损害缺乏足够的认知及重视有关。

分子遗传学机制

1988年，Holt等[10]首次发现线粒体疾病与mtDNA的缺失存在关联。20余年来随着分子生物学和遗传学技术的发展，已经发现超过250种疾病与mtDNA突变相关[11]。目前分子生物学研究显示MCM多与mtDNA突变有关，主要涉及3类突变：tRNA基因点突变、编码线粒体呼吸复合体亚基的结构基因突变、调控区D环。此外，由于大多数呼吸链复合体亚基是由核DNA编码，mtDNA复制和表达需要的许多酶也是由核DNA编码，因此核DNA基因突变也可能导致MCM。研究表明，核DNA突变导致的线粒体病更多见于婴幼儿患者[12]。研究表明线粒体病变导致的迟发性心肌损伤可能与PEO1(Twinkle dup352- 364)基因突变引起的线粒体基因复制异常密切相关[13]。

研究也已证实生物能量代谢紊乱是导致原发或继发心肌肥厚的主要因素，而近来对各种心肌病进展的终末期阶段——心衰的病理生理机制研究中也均已发现心肌能量代谢紊乱的证据，由于与心衰发生发展相关的能量转运、信号传导通路均与线粒体密切相关，因此，线粒体功能障碍成为心衰发生发展的主要因素，应引起高度重视。通过对心衰模型的研究发现，衰竭心肌由氧化脂肪酸供能(正常心肌组织优先选择氧化脂肪酸供能)转化为氧化葡萄糖供能[14]。这种能量代谢底物的转化与脂肪酸氧化相关基因的衰减调节有关[15]。通过转化为葡萄糖供能短期内可有效减少氧耗，但却容易导致心肌长期处于缺氧状态从而导致心肌细胞发生一系列病理生理改变，最终导致心肌病的发生。此外，研究还发现心衰细胞所存在的凋亡、坏死、自噬等病理改变与线粒体功能异常密切相关[16]。基于上述研究，研究者提出线粒体DNA修复将有希望成为未来治疗心衰的新方法[16]。

临床表现及预后

MCM定义为由于编码线粒体呼吸链的基因缺陷导致心肌细胞结构和/或功能异常，除外冠心病、瓣膜病、高血压、先天性心脏病等。MCM临床表型多样，可表现为肥厚性心肌病、扩张性心肌病、左室致密化不全等心肌病的相应临床特征[7，17]。其病情严重程度可轻可重，一些患者起病隐匿，病程进展缓慢，一些患者则起病迅速，突然出现心律失常、心力衰竭或肺水肿等危及生命的情况，如合并线粒体代谢危象可发生心源性猝死。

尽管大多数线粒体疾病患者可能出现心脏受累，但单独表现为心肌病的病例却较为少见，大多数患者通常表现为全身多系统症状，使得诊断较为困难。10%的患者可能出现肝酶水平的异常升高[12，18]。肾脏受累表现远曲小管病变、肾病综合征、间质性肾炎、肾衰竭等[19]。10%的患者表现为全血细胞减少[19]。部分出现内分泌系统紊乱，主要以糖尿病、尿崩症、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、性腺功能减退多见[18]。皮肤受累通常包括多毛症、湿疹、白斑、网状色素沉着等。眼科病变以色素性视网膜炎最为常见[7，20]。7%～26%的患者出现神经性耳聋，且随着年龄增加患病率随之增高[21]。典型的消化系统受累症状包括厌食症、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、慢性假性肠梗阻等[22]。

以神经系统变化为主要表现的线粒体病易合并心肌病，临床表型多样。Kearns综合征患者心肌受累多表现为房室传导阻滞，多以阿斯综合征发作、晕厥、猝死为首发症状。Kearns综合征患者视网膜病变及眼肌麻痹通常出现于心脏传导阻滞之前，因此一旦患者出现眼肌麻痹症状，应密切监测病情变化。肌阵挛癫痫伴破碎红纤维病(myoclonic epilepsy and ragged red fibers，MERRF)及线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)患者则多表现为肥厚性心肌病变或扩张型心肌病变，研究发现伴有m.8344 A>G基因突变的 MERRF综合征患者心肌病变仅出现在幼年起病的群体中，并且此群体具有较高猝死风险[23]。与MERRF综合征患者不同，MELAS线粒体脑病患者早期发育正常，心肌病变容易出现在3岁以后至成年期间。Leigh氏脑病、巴氏综合征等患者也可表现出心肌受累或心律失常。此外，线粒体基因突变还可表现为左室致密化不全[24]。通常合并遗传性神经肌肉病变的左室致密化不全患者较单纯左室致密化不全患者更为多见[2]，因此对于疑诊左室致密化不全的患者应注意神经肌肉方面的检查，同时一级亲属的筛查也极为重要。

文献报道最常见累及心肌的线粒体病是MELAS[7]，约1/3的MELAS患者合并心肌病变，其心肌病变多与线粒体m.3243A[G]位点突变有关[25]。北京协和医院张丽华等[9]回顾性调查显示,在各种线粒体疾病中以Kearns综合征心脏异常阳性率最高，阳性率88.9%；主要为心脏传导异常。线粒体病患儿一旦发生心肌病，其病情迅速恶化。Hdmgren等[7]对16年来诊断的线粒体病患儿101例进行随诊研究显示，伴心肌病线粒体病患儿死亡率(76%)明显高于无心肌病线粒体病患儿(26%)。Scaglia等[26]研究显示合并心肌病变的线粒体病患儿16岁前的生存率18%，而无心肌病变的线粒体患儿同龄生存率为95%。

检测手段

MCM早期诊断较为困难，对于具有母系家族遗传史或出现多系统症状者应引起临床医师的重视。由于MCM的异质性，诊断MCM需要结合临床表现、组织病理、生化酶学检测以及分子生物学等诸多方面，尽管目前已有研究者提出相关诊断方案，提高了MCM的检出率[21]，但尚无明确的诊断标准。

肌肉活检 MCM患者心肌组织的异常形态并无特异性，儿童及婴幼儿MCM病变以心肌肥厚最多见，主要表现为心内膜纤维化病变及非对称性室间隔肥厚。肌肉活检是目前诊断线粒体疾病的金标准。肌肉组织活检后可通过组织化学染色结合镜下观察线粒体结构形态进行病理诊断。光镜下可见肌细胞肥大、空泡变性、排列紊乱、纤维化等改变；电镜下Gomori染色可见特征性破碎红色肌纤维(ragged-red fibers，RRF)，伴随致密化不全晶体包涵体的异常增多，线粒体在肌膜下积聚，从而出现RRF，对MCM有特异性诊断价值[27]。RRF在儿童发病的线粒体病中往往不会出现，即使是成人发病的线粒体病也仅常见于晚期病例。此外，细胞色素氧化酶阴性肌纤维是线粒体疾病典型的肌活检组织病理学改变，通常只见于30岁以后的成年病例中[17]。其他非特异性的肌活检镜下发现包括内部核纤维萎缩，大量的脂滴、纤维聚集，Ⅰ型或Ⅱ型纤维萎缩，纤维增生，糖原累积和炎性改变等[16]。有病例报道电镜下可见线粒体呈“多层状”改变，周围被变形折叠的线粒体环绕[28]。Finsterer[29]对于已明确线粒体基因突变的成年患者的心内膜心肌的超微结构检查发现，46%的患者线粒体数量增加，12%的患者糖原含量增加，8%的患者脂质含量增加，3%的患者不完全结晶包涵体增多。尽管肌肉活检是目前诊断线粒体疾病的金标准，但其敏感性、特异性并非100%。据Bernier等[20]报道，在已知呼吸链缺陷的患者中，心肌组织超微结构异常者不到13%。线粒体呼吸链酶复合物活性分析是诊断线粒体病的关键技术[30]，然而这一检测尚不适用于心肌组织[31]。

分子遗传学分析 基因分析已成为线粒体病研究与诊断的一项重要措施，对病因分析、家族成员携带状态调查、遗传咨询、产前诊断具有重要意义。然而，目前绝大多数患者未获得明确的基因诊断。目前对mtDNA常用的检测方法有限制性片段长度多态性聚合酶链反应、直接序列测定等，以上检测方法只针对某一种突变，对于分布于线粒体基因组不同位置的常见线粒体遗传病突变有一定的局限性，2013年北京协和医院姚凤霞等[32]运用重连接探针扩增技术对常见线粒体疾病突变位点进行检测并使用线粒体基因序列测定方法进行验证，证实重连接探针扩增技术法是一种快速准确的基因诊断方法，可作为筛查常见线粒体疾病的检测工具。国外最新研究发现下一代测序技术亦可用于线粒体基因突变检测[33]。

临床诊断策略

如果确诊或者疑诊线粒体疾病，应重视心脏检查，尤其是心衰相关体征，如心脏扩大、颈静脉压升高、双肺湿罗音、双下肢可凹陷性水肿、肝肿大以及低灌注体征。完整的实验室检查应包括血常规、肝肾功、电解质、血糖、甲状腺功能等。MCM的初始评估应包含12导联心电图及超声心动图，如出现代谢危象应及时复查。

由于MCM的异质性，至今尚无明确的诊断标准。2004年，Lev等[6]提出心肌病如存在以下任何一条，可考虑诊断MCM：(1)肌肉、成纤维细胞或者血小板中发现呼吸链酶缺陷；(2)mtDNA突变或者缺失；(3)特征性改变，如：肌肉活检组织Gomori染色时发现RRF，或者细胞色素C氧化酶染色阴性；(4)超微结构发现大量异常的线粒体堆积；(5)一级亲属中已证实有线粒体病。临床实践中，对于合并全身多系统特异性症状的心衰患者，应考虑到MCM的可能。由于线粒体病变多以神经肌肉系统症状为主要表现，目前MCM病变的诊出多数来源于神经科医师。心血管专科医生在拟诊肥厚型心肌病、扩张型心肌病或传导异常时，应考虑到线粒体病这一类代谢疾病谱，与各科室协作诊断以保证患者得到最佳治疗。

治 疗

目前MCM尚无特效治疗方法，其治疗主要包括心肌病的一般治疗及并发症的对症治疗。经典“线粒体鸡尾酒”疗法包括辅酶Q10、左旋肉碱、肌酸、维生素B1、维生素B2、叶酸以及抗氧化剂如维生素C、维生素E。目前已开始探讨基因治疗的可能性，包括在细胞核中表达突变线粒体基因的野生型，及野生型线粒体基因转染受累线粒体，但基因治疗尚无成功的报道。

研究表明抗氧化剂的应用可以改善临床症状[34]，然而，Chinnery等[35]进行系统性回顾显示，没有任何药物证实对改善线粒体病有效。一项随机、双盲、多中心的临床试验对30例线粒体病患者给予口服辅酶Q10(1200 mg/d)治疗60 d，证实辅酶Q10可以改善运动耐量及氧和状态，降低运动后乳酸水平，但对于改善肌肉力量及提高生活质量无作用[36]。另一项随机试验中对7例线粒体病患者应用一水肌酸进行治疗，结果显示肌酸水化物可以改善高强度有氧及无氧运动，但不能改善低强度的有氧运动[37]。左旋肉碱对于因系统性肉碱缺乏症继发的扩张型心肌病有效，对于其他类型的MCM无效。用于改善乳酸蓄积的二氯乙酸盐疗法对于改善临床症状效果甚微，并且可能引发严重不可逆多神经病[38]，因此不应用于临床实践中。MELAS综合征急性发作期使用左旋精氨酸治疗可以在最初24 h内改善病情，随后口服18个月治疗也可以降低卒中发生率[39]。

需要注意的是，有些药物可能影响线粒体功能从而诱发线粒体危象，即因感染、发热、应激、药物等因素导致线粒体氧化呼吸链功能异常加重从而导致急性或者亚急性的多器官衰竭，如二甲双胍易导致乳酸酸中毒，他汀类、异丙酚、四环素、红霉素抑制呼吸链功能，应避免或慎重使用。

小 结

MCM的诊断难度较大，因此对于合并多系统症状的心肌病或心衰患者、MCM的高危人群(疑诊线粒体疾病的患者、具有母系遗传家族史的患者、青年或儿童发病的不明原因的心肌病患者)应尽早进行线粒体相关生物化学、基因检测及心脏相关筛查。当前治疗多为对症支持治疗，随着线粒体基因突变研究深入，预测其是否有能力遗传或影响后代，为患者及家属提供准确和及时的遗传咨询，是全世界心内科临床医师需要重视的。

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Advances in Diagnosis and Management of Mitochondrial Cardiomyopathy

ZHUGE Ruiqi，ZHOU Rong，NI Xinhai

Department of Cardiology，Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Disease， CAMS and PUMC，Beijing 100037，China

Corresponding author：NI Xinhai Tel：010- 88322647，E-mail：837226368@qq.com

Mitochondrial cardiomyopathy (MCM) is a series of myocardial conditions characterized by abnormal heart-muscle structure，function，or both，secondary to genetic defects involving the mitochondrial respiratory chain，in the absence of concomitant coronary artery disease，hypertension，valvular disease，or congenital heart disease. MCM patients typically have hypertrophic or dilated cardiomyopathy. Arrhythmias and left ventricular myocardial noncompaction are less common，and heart failure may occur as the first symptom in some patients. Since MCM patients often have symptoms of multiple organ involvement，the symptoms are not specific and the diagnosis can be difficult. Thus，awareness of this disease must be increased in clinical settings. Treatments for MCM are mostly supportive and nonspecific. In this review，we summarize new advances in the diagnosis and management of MCM，with an improve the clinical management of this disease.

mitochondria；mitochondrial cardiomyopathy；diagnosis；management

倪新海 电话：010- 88322647，电子邮件：837226368@qq.com

R542.2

A

1000- 503X(2017)02- 0290- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.021

2016- 01- 04)