122例朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床分析

王 涛，苏蓓蓓，2，韩大伟，童安莉，李 剑，刘跃华，晋红中，方 凯

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1皮肤科 3内分泌科 4血液内科，北京 1007302新乡市中心医院皮肤科，河南新乡 453000



·论 著·

122例朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床分析

王 涛1，苏蓓蓓1，2，韩大伟1，童安莉3，李 剑4，刘跃华1，晋红中1，方 凯1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1皮肤科3内分泌科4血液内科，北京 1007302新乡市中心医院皮肤科，河南新乡 453000

目的 探讨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的疾病特点。方法 回顾性分析北京协和医院收治的122例LCH患者皮损表现、系统受累表现、影像学表现、实验室检查、免疫表型及治疗和预后情况。结果 LCH皮损形态多样，最常受累的器官为肺，其他易受累的部位有骨、皮肤、淋巴结、肝脏、脾脏、口腔、甲状腺等。多系统LCH患者较单系统LCH患者多见。单系统LCH多采用手术治疗，多系统LCH以联合化疗为主。结论 LCH临床表现多样，肺是最常见的受损器官；治疗可采用手术或化疗。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症；临床分析；回顾性；治疗

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：206-210

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是指一组病因未明的以朗格汉斯细胞异常增生为主要病理特征的疾病。传统的包括嗜酸细胞肉芽肿、韩-薛-科病(Hand-Schüller-Christian disease)、勒雪氏病(Letterer-Siwe disease)，Lichtenstein[1]于1953年将三者合称为组织细胞增生症X。1973年，Hashimoto和Pritzker[2]描述了先天性自愈性网状组织细胞增生症，免疫组织化学和超微结构研究证实后者的细胞和朗格汉斯细胞有关。1987年国际组织细胞协会把它们统一称为LCH[3]。本病好发于儿童，其临床表现多样，疾病可表现为温和的、无症状的单器官受累，也可表现为严重的、急进性多器官受累性疾病。临床上根据病变范围将LCH 分为单系统LCH(single-system LCH，SS-LCH)和多系统LCH(multisystem LCH，MS-LCH)[4]：SS-LCH有1个脏器/系统受累(单病灶或多病灶)，MS-LCH有≥2个脏器/系统受累，伴有或不伴有“危险器官”受累。为进一步总结及讨论LCH的疾病特点，本研究对1983年2月至2013年8月北京协和医院经临床和病理确诊的122例LCH进行回顾性分析。

对象和方法

对象 选取本院1983年2月至2013年8月临床和病理确诊的122例LCH，其中男性83例、女性39例，男女比例为2.1∶1；年龄2～79岁，平均(29.40±16.54)岁，其中未成年患者(≤18岁，本研究为2～17岁)33例(27.05%)，成年患者(>18岁，本研究为19～79岁)89例(72.95%)。

方法 回顾性分析122例LCH患者皮损表现(部位、类型)、系统受累表现(垂体、牙齿、骨骼、肺、肝、脾)、影像学表现(垂体、肺、肝、脾、骨骼的X线、CT表现)、实验室检查(血常规、血生化、肝肾功能、甲状腺功能、性腺功能、肾上腺皮质功能、免疫指标)、免疫表型(S- 100，CD1a，CD68，Langerin)及治疗和预后等资料。122例患者均符合2009年国际组织细胞协会颁布的LCH 指南中的诊断标准[4]。LCH的诊断主要依靠病理及免疫组织化学检查，2009年国际组织细胞协会颁布的LCH指南中的诊断标准[4]：初诊：仅依据病理检查的光镜所见典型的LCH细胞。诊断：在光镜检查的初诊基础上，以下4项中≥2项指标阳性：(1)ATP酶阳性；(2)CD31/S- 100蛋白阳性；(3)α-D-甘露糖酶阳性；(4)花生凝集素受体阳性。确诊：在光镜检查的初诊基础上，以下3项中≥1项指标阳性：(1)Langerin阳性；(2)CDla抗原(T6)阳性；(3)电镜检查发现病变细胞内含Birbeck颗粒。根据临床表现和病变范围，国际组织细胞协会把LCH分为SS-LCH 和MS-LCH两型，两者在转归、治疗和预后等方面均有很大差异，多数SS-LCH患者预后较好，而MS-LCH患者生存率明显下降[5]。

统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

皮肤损害表现 122例患者中，有皮肤损害40例，占32.79 %，其中未成年人14例、成年人26例。皮损形态表现多种多样，可呈脂溢性皮炎、红皮病、湿疹皮炎样、紫癜样等损害，也有表现为红斑、丘疹或棕色斑片、皮下肿物、局限性凹陷、局部肿胀、糜烂、溃疡、皮肤干燥、颜色加深及疣状增生等。

系统受累表现及影像学表现 122例LCH患者中，21例为SS-LCH，101例为MS-LCH；其中89例成年患者中18例(20.2%)为SS-LCH，33例未成年患者中3例(9.1%)为SS-LCH(χ2=2.09，P=0.148)。骨受累者共44例，其中2例为SS-LCH，42例为MS-LCH(χ2=7.75，P=0.005)；淋巴结受累者共67例，其中1例为SS-LCH、66例为MS-LCH(χ2=25.77，P=0.000)。SS-LCH 患者中肺部受累14例，肺部影像学异常14例，表现为双肺多发大小不一的囊状透亮影、多发肺大疱、气胸、双肺、胸膜下多发代谢增高结节、肺间质纤维化、多发蜂窝网格影、弥漫性囊性变等。骨质受累2例，骨影像学异常2例，表现为局部占位、骨质破坏。垂体受累2例，影像学异常2例，主要表现为垂体柄增粗、上缘结节状隆起、垂体柄后方占位性病变。眼部受累1例，影像学表现双眼球后软组织回声增强。淋巴结受累1例，颌下腺1例；MS-LCH 患者101例，其中肺部受累54例，主要表现为咳嗽、气促等，1 例出现咯血症状。肺部影像学异常53例，主要表现为肺间质纤维化、多发结节、多发囊性改变、多发蜂窝网格影、肺气肿、气胸、胸膜炎、肿瘤等。浅表淋巴结肿大66例，影像学提示双腋窝、耳后、锁骨上窝、肺门淋巴结肿大各1例，颈部、双侧腹股沟各3例、纵隔淋巴结肿大2例。骨受累42例，其中最常受累骨依次为颅面骨12例、椎骨12例、四肢骨11例、肋骨6例、骨盆5例、下颌骨5例、锁骨和胸锁关节受累5例、上颌骨4例、胸骨2例、牙槽骨2例、肥大性骨关节病1例。骨影像学异常22例，主要表现为局部占位或缺损，骨质吸收、破坏。

其他临床表现 122例LCH患者中，发热者36例，其中成年患者28例、未成年患者8例(χ2=0.60，P=0.437)；肝脾肿大者34例，其中成年患者18例、未成年患者16例(χ2=9.56，P=0.002)。肺受累患者共67例，成年患者57例、未成年患者10例(χ2=11.07，P=0.001)(表1)。肝脾影像学异常16例，表现为肝大、脾大、肝内多发低密度影、肝弥漫性病变、脂肪肝、肝血管瘤。甲状腺受累18例，甲状腺影像学异常8例，主要表现为弥漫性病变、实性肿块等。肾脏受累9例，主要表现为血尿、蛋白尿、积水、占位、囊肿、结石、肾功能衰竭等。齿龈受累11例，主要表现为牙齿松动或脱落，牙龈增生、糜烂、萎缩、缺损等。垂体受累29例，影像学主要表现为垂体柄增粗、占位等。下丘脑受累5例，影像学主要表现为下丘脑占位等。心脏受累5例。眼受累2例，表现为眶周肿胀、视力下降、视野缺损。其他症状还包括：尿崩症62例，高泌乳素血症3例，低促性腺激素性腺功能减退症2例，糖尿病2例，消化道出血1例，鼻咽肿物1例，前列腺增生1例，慢性化脓性中耳炎1例、结节性多动脉炎1例，生长激素缺乏症1例，腺垂体功能减退症1例，性腺功能减低1例等。

实验室检查结果 122例LCH患者中，甲状腺功能低下者22例，其中成年患者12例、未成年患者10例(χ2=4.608，P=0.032)(表1)。肺功能改变8例，主要表现为肺弥散功能减低、阻塞性通气功能障碍等。异常骨髓象3例，其中1例表现为淋巴细胞增生骨髓象，1例为骨髓增生活跃，中性粒系、中晚幼粒稍高，铁粒减少，1例为骨髓增生明显，嗜酸粒细胞增多。结核菌素试验阳性2例，低促性腺激素性腺功能减退2例，高血糖、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、高泌乳素血症、凝血功能异常、乙肝、抗核抗体阳性、类风湿早期诊断抗体谱阳性、免疫球蛋白E异常增高各1例。

免疫组织化学结果 共105例染S- 100蛋白，88例阳性(83.81%)。109例患者染CD1a，92例阳性(84.40%)。92例染CD68，86例阳性(93.48%)。1例染Langerin，结果阳性。Ki- 67百分数大于5%的患者共19例。

治疗及预后 122例患者治疗手段有以下几种：单纯化疗51例、单纯手术治疗16例、手术+化疗4例、单纯泼尼松治疗4例、手术加泼尼松治疗1例、放疗1例、胸腺肽治疗1例，1例给予保肝治疗，5例给予弥凝治疗，1例给予保肝加弥凝治疗，5例合并结核者4例给予抗结核治疗、1例给予激素加抗结核治疗。其中以化疗为主的全身治疗最常见，占41.80%，最常见药物为阿糖胞苷和依托泊苷。其次为单纯手术治疗，占13.11%。经过治疗，临床缓解63例(51.64%)，8例门诊继续化疗，1例给予泼尼松治疗，1例抗结核治疗，1例肝移植，1例肺移植，2例死亡，4例随诊，出院后失访41例，因失访患者较多，无法进行生存分析。

表 1 成年与未成年的LCH患者各器官系统累及情况比较(n)

LCH：朗格汉斯细胞组织细胞增生症

LCH：Langerhans cell histiocytosis

讨 论

LCH是一组由朗格汉斯细胞病理性增生并在多种器官中聚集引起的增殖性疾病。该病发病机制尚不清楚，有学者认为病毒感染、遗传和环境因素可能与其发病相关[5]。LCH可发生于任何年龄，多见于儿童，年发病率为0.02～0.04/万，15岁以下儿童发病率为0.09/万。男性居多，男女比例约为1.5∶1[6- 8]。LCH临床表现多样，可表现为单一脏器受累到多脏器损害，常累及肺、骨、皮肤、淋巴结、肝、脾、口腔、耳及中枢神经系统等器官[9- 10]。

因本院无未成年人血液病专科，因此本研究LCH成年患者多于未成年患者，与其他研究不同。但男性多于女性，男女比例为2.1∶1，与文献报道[8]相似。本研究最常受累的器官为肺(67/122，54.92%)，其他易受累的部位有骨、皮肤、淋巴结、肝脏、脾脏、口腔、甲状腺等，少数患者有眼、颌下腺、垂体、下丘脑、耳等受累。提示LCH为系统性疾病，应注意系统检查和查体。MS-LCH患者较SS-LCH患者多。任何年龄均可出现肺部受累，成人肺受累较儿童多见，有学者提出LCH患者肺受累与吸烟有关[11]，它可能是成年人患者肺受累的高危因素。肺部受累常见症状为发热、干咳、活动后气促、呼吸困难等。影像学主要表现为双肺弥漫性病变、肺间质纤维化、多发结节、多发囊性改变、多发蜂窝网格影、肺气肿、气胸、胸膜炎等。

皮肤是LCH常累及的器官之一，有时皮肤病变甚至是就诊时的首要症状。本研究累及皮肤者40例，占32.79%，病变以躯干、头面部、颈部为主，外耳道、臀部、肛周、外阴、腹股沟、口腔黏膜亦有受累。皮损形态表现多种多样，表现为红斑、丘疹、脱屑或棕色斑片、全身弥漫性潮红、皮下肿物、局限性凹陷、局部肿胀、糜烂、溃疡、皮肤干燥、颜色加深及疣状增生、紫癜等。LCH累及皮肤的病变部位、皮损表现差异性很大，容易误诊，应注意和其他皮肤病鉴别。组织病理检查、免疫组织化学是最常用的确诊方法。组织病理特点主要是朗格汉斯组织细胞浸润，伴多少不等的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、泡沫细胞等。病变晚期常伴有不同程度的纤维化。本研究的免疫组织化学指标为S- 100、CD1a、CD68和Langerin。近年研究显示Langerin(CD207)表达阳性可以代表Birbeck颗粒，所以Langerin具有与Birbeck颗粒相同的确诊意义[4]。

本研究122例患者共有44例出现骨损害，占病例总数的36.07%。SS-LCH和MS-LCH出现骨受累的比例分别为9.52%和41.58%，二者差异有统计学意义(P=0.005)，提示MS-LCH出现骨受累的比例更高。受累解剖部位中，椎骨13例、颅面骨12例，分别占骨损害病例数的29.55%和27.27%，四肢骨、肋骨、骨盆、下颌骨等部位骨骼均有不同程度的受累，其中以颅骨为主的中轴骨多见，与文献报道[9]一致。影像学异常主要表现为局部占位或缺损，骨质吸收、破坏。44例发生骨损害的病例中，单病灶骨损害19例、多病灶骨损害25例，提示应注意LCH对骨骼系统也有严重危害，有发生多病灶骨损害的可能。

本研究缺乏疾病严重程度的统一评分，因此，治疗方面无固定的治疗方案。本研究21例SS-LCH患者中单纯手术治疗者9例(42.86%)、手术联合化疗者3例(14.29%)、化疗2例(9.52%)、泼尼松治疗2例(9.52%)，101例MS-LCH中，联合化疗49例(48.51%)。最常用的化疗药物为阿糖胞苷和依托泊苷，部分患者单用或联合使用糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、马法兰或长春新碱等。提示SS-LCH的治疗主要是局部治疗，MS-LCH以联合化疗为主，与文献报道[10]一致。

LCH预后与发病年龄、受累脏器的数量及脏器受损情况等相关[12]。有报道LCH病死率约为10%[13]，本研究由于缺乏长期随访资料，失访病例较多，总体病死率尚不确定。

[1]Lichtenstein L. Histiocytosis X；integration of eosinophilic granuloma of bone，Letterer-Siwe disease and Schüller-Christian disease as related manifestation of a single nosologic entity[J]. AMA Arch Pathol，1953，56(1)：84- 102.

[2]Hashimoto K，Pritzker MS. Electron microscopic study of reticulohistiocytoma. An unusual case of congenital，self-healing reticulohistiocytosis[J]. Arch Dermatol，1973，107(2)：263- 270.

[3]Chu T，D’Angio GJ，Favara BE，et al. Histiocytosis syndromes in children[J]. Lancet，1987，2(8549)：41- 42.

[4]吴升华. 郎格罕细胞组织细胞增生症评估与治疗指南介绍[J]. 中华儿科杂志，2012，50(2)：155- 158.

[5]LeBoit PE，Burg G，Weedon D，et al. 皮肤肿瘤病理学和遗传学[M].廖松林，主译.北京：人民卫生出版社，2006：249- 254.

[6]Monsereenusorn C，Rodriguez-Galindo C. Clinical characteristics and treatment of langerhans cell histiocytosis[J]. Hematol Oncol Clin North Am，2015，29(5)：853- 873.

[7]Salotti JA，Nanduri V，Pearce MS，et al. Incidence and clinical features of Langerhans cell histiocytosis in the UK and Ireland[J]. Arch Dis Child，2009，94(5)：376- 380.

[8]Nicholson HS，Egeler RM，Nesbit ME. The epidemiology of Langerhans cell histiocytosis[J]. Hematol Oncol Clin North Am，1998，12(2)：379- 384.

[9]Margo CE，Goldman DR. Langerhans cell histiocytosis[J]. Surv Ophthalmol，2008，53(4)：332- 358.

[10]高举，袁粒星. 郎格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断和治疗[J]. 实用儿科临床杂志，2006，21(15)：1037- 1040.

[11]Aricò M. Langerhans cell histiocytosis in adults：more questions than answers[J]. Eur J Cancer，2004，40(10)：1467- 1473.

[12]Satter EK，High WA. Langerhans cell histiocytosis：a review of the current recommendations of the Histiocyte Society[J]. Pediatr Dermatol，2008，25(3)：291- 295.

[13]Donadieu J. A single-centre study can improve our knowledge of a rare disease! As exemplified by studies in Langerhans’ cell histiocytosis[J]. Acta Paediatr，2005，94(8)：1010- 1011.

Clinical Analysis of 122 Cases of Langerhans Cell Histiocytosis

WANG Tao1，SU Beibei1，2，HAN Dawei1，TONG Anli3，LI Jian4，LIU Yuehua1，JIN Hongzhong1，FANG Kai1

1Department of Dermatology，3Department of Endocrinology，4Department of Hematology， PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Dermatology，Xinxiang Central Hospital，Xinxiang，Henan 453000，China

Corresponding author：LIU Yuehua Tel：010- 69151502，E-mail：yuehualiu@263.net

Objective To investigate the features of Langerhans cell histiocytosis (LCH). Method Skin lesions，systemic involvement，imaging characteristics，laboratory tests，immunophenotying，treatment response，and survival of 122 LCH patients treated at our center from February 1983 to August 2013 were retrospectively analyzed. Results LCH was associated with diverse skin lesions. Lung was the most involved organ，followed by bone，skin，lymph nodes，liver，spleen，oral cavity，and thyroid. Multisystem LCH was more common than single-system LCH. Single-system LCH was mostly treated by surgery，whereas multisystem LCH by combined chemotherapy. Conclusions LCH has diverse clinical manifestations，with lungs being the most often involved organ. Surgery or chemotherapy is the mainstream treatment.

Langerhans cell histiocytosis；clinical analysis；retrospective；treatment

刘跃华 电话：010- 69151502，电子邮件：yuehualiu@263.net

R733.1

A

1000- 503X(2017)02- 0206- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.007

2016- 08- 13)