新生儿结节性硬化症六例临床特征分析

张云朝

结节性硬化症主要由神经胚各层分化障碍引起，属常染体显性遗传伴不全外显率，活婴发病率为1/5 800，散发率为58%～77%。新生儿结节性硬化症典型临床表现包括面部皮脂腺瘤、智力低下及惊厥，伴或不伴皮肤色素脱失斑[1]。本研究回顾性分析了6例新生儿结节性硬化症患儿的临床特征，以期提高临床对新生儿结节性硬化症的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年8月—2017年8月泰山医学院附属聊城市第二人民医院收治的新生儿结节性硬化症患儿6例，胎龄>37周，其中3例在新生儿期确诊，3例随年龄增长逐渐表现出多器官功能损伤并于5个月～5岁确诊；男4例，女2例；出生体质量2 800～4 000 g，中位出生体质量3 025 g；发病日龄0～30 d，中位发病日龄12 d；1例有家族史(母亲患有结节性硬化症)；4例以皮疹为首发表现，1例以惊厥起病，1例行心脏彩超检查发现心脏横纹肌瘤。3例新生儿期确诊患儿中2例存在皮肤改变和心脏横纹肌瘤，1例经颅脑MRI检查发现室管膜下结节及脑皮质结构异常，1例TSC2基因检测结果阳性(c.4993C>T，氨基酸改变为p.Q1665X，为无义突变)，1例存在室管膜下结节和心脏横纹肌瘤。本研究经泰山医学院附属聊城市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，6例患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 参照国际结节性硬化症联盟2012年制定的诊断标准。主要指征：(1)面部血管纤维瘤(≥3个)或额部斑块；(2)甲周纤维瘤(≥2个)；(3)色素脱失斑(≥3个)；(4)鲨革斑；(5)多发性视网膜结节状错构瘤；(6)脑皮质结构异常(≥3个)，包括结节和脑白质辐射状迁移线；(7)室管膜下结节；(8)室管膜下巨细胞星形细胞瘤；(9)心脏横纹肌瘤(单发或多发)；(10)肺淋巴管肌瘤病；(11)肾脏血管肌脂瘤(≥2个)。次要指征：(1)牙釉质多发性小凹(≥3个)；(2)口腔纤维瘤(≥2个)；(3)非肾脏错构瘤；(4)视网膜色素缺失斑；(5)斑驳状皮肤改变；(6)多发性肾囊肿。具备上述2个主要指征或1个主要指征+2个次要指征者可确诊为结节性硬化症，具备上述1个主要指征或1个主要指征+1个次要指征或 2个及以上次要指征疑诊为结节性硬化症。此外，经基因检测发现TSC1或TSC2基因致病性突变可确诊为结节性硬化症[2]，其中致病性突变指可以明确影响TSC1或TSC2蛋白表达的突变，或某些不影响TSC1或TSC2蛋白表达但已确认可导致结节性硬化症的突变(如错义突变等)[3]。本组患儿诊断情况见表1。

表1 6例新生儿结节性硬化症患儿的诊断情况

Table1 Diagnosis of the 6 newborns with neonatal tuberous sclerosis complex

诊断标准例1例2例3例4例5例6主要指征 面部血管纤维瘤 (≥3个)/额部斑块+---++(5岁) 色素脱失斑(≥3个)+-+++(14个月)+ 鲨革斑+----- 脑皮质结构异常(≥3)+--+(15个月)-- 室管膜下结节++---- 室管膜下巨细胞 星形细胞瘤+----- 心脏横纹肌瘤 (单发或多发)+++-+(14个月)-次要指征 牙釉质多发性小凹(≥3个)------ 口腔纤维瘤(≥2个)------ 非肾脏错构瘤------ 视网膜色素缺失斑------ 斑驳状皮肤改变------ 多发性肾囊肿----++(3岁)基因检测+未做未做未做未做未做

1.3 方法 回顾性分析6例患儿临床特征，包括皮肤改变、心脏改变、中枢神经系统改变等；6例患儿随访截至2017年8月1日，观察其存活情况。

2 结果

2.1 皮肤改变 5例患儿出现皮肤改变，其中4例存在1种皮肤改变，1例存在3种皮肤改变；皮肤改变包括3种类型：(1)5例患儿均出现色素脱失斑，呈卵圆形或梭形，颜色灰白，以腹部、背部、下肢等部位多见；(2)3例患儿出现面部血管纤维瘤，以鼻唇沟附近多见，向前额、颊、下颌等部位扩散，偶可见于眼睑，为红褐色或与皮肤颜色相同，小至针尖，大至豌豆大小，不痛，无分泌物；(3)1例患儿出现鲨革斑，多位于躯干两侧或背部皮肤，略高于皮肤，触感粗糙，颜色与皮肤一样或较深。1例患儿行皮肤活检组织病理学检查，结果示表皮轻度角化过度，棘层稍增厚，黑素细胞及基底细胞色素颗粒减少，真皮血管周围少量组织细胞、淋巴细胞浸润。

2.2 心脏改变 3例患儿新生儿期心脏彩超检查提示心脏横纹肌瘤，其中单发1例，多发(≥3个)2例，肿瘤分布位置包括左右心房、左右心室、主动脉瓣环、乳头肌等，伴不同程度流出道狭窄、右房室瓣反流、主动脉导管未闭、心包积液、肺动脉瓣反流、房间隔缺损等。

2.3 中枢神经系统改变 1例患儿以惊厥起病，表现为全面强直阵挛发作，持续3～5 min，脑电图表现为明显高度失律，发作间期出现全脑高波幅慢波，混合较多多灶尖波、棘波、多棘波，不对称，不同步且全导电压压低。3例在新生儿期确诊的患儿均行颅脑MRI检查，其中2例存在室管膜下结节，1例存在脑皮质结构异常，1例存在室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

2.4 随访 6例患儿随访时间为8～24个月，中位随访时间为12个月，其中1例失访，其余5例存活。

3 讨论

结节性硬化症为常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，临床表现多样，且年龄段不同，结节性硬化症临床特征也不同。随着颅脑影像学检查及基因学发展，近年来结节性硬化症检出率明显提高，但新生儿结节性硬化症的诊断仍较为困难。本组6例患儿中3例在新生儿期确诊，但仅有非特异性皮疹或惊厥表现，3例随年龄增长逐渐表现出多器官功能损伤并于5个月～5岁确诊，这与新生儿结节性硬化症缺乏特异性临床表现、临床医师由于缺乏对该病的认识而不能完善相关检查等有关。

3.1 皮肤改变 皮肤改变在新生儿结节性硬化症患儿中最为常见，主要类型包括色素脱失斑、面部血管纤维瘤、鲨革斑等。研究表明，多数结节性硬化症患者存在色素脱失斑，且以生时及婴儿期多见；约3/4的结节性硬化症患者存在面部血管纤维瘤，发病年龄集中在2～5岁；约1/2的结节性硬化症患者存在鲨革斑，且多在10岁以前出现[4]。郑旭等[5]通过回顾性分析2006年9月—2015年9月北京儿童医院收治的134例结节性硬化症患儿发现，8例在新生儿期即出现症状，其中6例存在皮肤改变，以色素脱失斑为主(5例)，其次为面部血管纤维瘤(2例)及鲨革斑(1例)。周洁等[6]通过回顾性分析53例结节性硬化症患儿临床资料发现，多数患儿存在皮肤改变，且以色素脱失斑、面部血管纤维瘤、咖啡斑多见。

本组中例4患儿出生14 d发现右上肢豆粒大小色素脱失斑，后逐渐变多变大并蔓延至面部、躯干、臀部、双下肢，当地医院考虑为“贫血痣”，出生15个月时于泰山医学院附属聊城市第二人民医院行颅脑MRI检查提示双侧大脑半球皮质下白质长T1长T2信号，诊断为结节性硬化症；随访12个月发育无明显异常、无惊厥、皮疹无明显变化。例5患儿出生后即发现面部红斑，后逐渐长多长厚，出生14个月时发现四肢及臀部散在色素脱失斑并于泰山医学院附属聊城市第二人民医院行肾脏MRI检查提示双肾多发囊肿，行心脏彩超提示心脏横纹肌瘤，诊断为结节性硬化症；随访24个月发育正常，皮疹缓慢增多，未给予特殊治疗，未出现惊厥发作。例6患儿出生后即存在躯干部皮肤色素脱失斑，未给予治疗，3岁时发现多发肾囊肿，5岁时面部出现血管纤维瘤且腹部、面部皮疹逐渐增多，期间间断有惊厥发作，诊断为结节性硬化症；随访18个月遗留腰部胀痛、尿痛、血尿、智力低下。因此，新生儿科医师在对新生儿进行体格检查时应密切观察其皮肤改变，发现出生时即存在皮肤色素脱失斑者应格外警惕结节性硬化症，注意完善相关检查。

3.2 心脏改变 心脏横纹肌瘤是结节性硬化症的主要心脏改变，谷孝艳等[7]通过对10例疑似心脏横纹肌瘤并取得生物学标本的胎儿进行超声检查发现(8例检出TSC1和/或TSC2 基因突变)，心脏横纹肌瘤发生部位包括心室、心房、心包及胸腔；王瑞珠等[8]通过回顾性分析24例心脏横纹肌瘤患儿临床资料发现多发肿瘤49处，提示心脏横纹肌瘤与结节性硬化症密切相关。本组6例患儿中3例新生儿期心脏彩超检查提示心脏横纹肌瘤，其中单发1例，多发(≥3个)2例，肿瘤分布位置包括左右心房、左右心室、主动脉瓣环、乳头肌等，与既往文献报道一致[7-9]。因此，对于怀疑结节性硬化症的患儿应及时行心脏彩超检查，以早期发现心脏改变及心脏性呼吸困难。

3.3 中枢神经系统改变 结节性硬化症患者中枢神经系统改变主要包括室管膜下结节、皮质或皮质下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤及脑白质病变[10]，其中脑白质病变在婴儿及新生儿结节性硬化症患儿中发生率较高，并易出现髓鞘发育不良、半侧巨脑等严重脑结构异常[11]；室管膜下结节、皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤提示局部组织发育不良，髓鞘发育不良和半侧巨脑提示更严重的组织发育不良[5]。本组6例患儿中2例在新生儿期发现室管膜下结节，其颅脑MRI表现为T1W1室管膜下结节高信号，T2W2室管膜下多发结节低信号，室管膜下结节多位于侧脑室体部外侧壁和侧脑室额部前角，皮质结节多位于额叶，皮质到皮下白质均可受累，伴脑回粗大或巨脑回征象。需要注意的是，怀疑结节性硬化症的患儿T1W1结节呈高信号时还需与亚急性期颅内出血、缺氧缺血性脑病所致脑损伤、室管膜下灰质异位、先天感染(包括先天性巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒感染等)及其他原因所致皮质发育不良相鉴别：亚急性期颅内出血灶以脑室旁室管膜下常见且范围局限；婴幼儿结节性硬化症白质点状短T1信号与早产儿新生儿缺氧缺血性脑病所致脑损伤的鉴别要点为后者一般有出生时窒息史，以脑室旁白质区受累多见，很少累及皮质；新生儿脑损伤常伴有继发性胼胝体形态稍细[11]。

3.4 其他改变 结节性硬化症患者常伴有其他脏器受累，其中肾脏多发血管平滑肌脂肪瘤、多发肾囊肿最为常见，其次为肝脏、肺、眼、牙齿多发错构瘤等。马辉等[12]报道的3例结节性硬化症患者中2例存在多脏器错构瘤，包括双肾错构瘤、肝脏错构瘤、右眼错构瘤及右肾脏错构瘤等，并伴不同程度出血。本组6例患儿中1例在新生儿期出现多发肾囊肿。

3.5 基因诊断 结节性硬化症主要由神经胚各层分化障碍引起，新生儿期不易确诊。结节性硬化症的基因诊断首次于2012年由美国结节性硬化症协会提出[13]，并明确指出TSC基因突变是结节性硬化症的致病基因，其中TSC1基因突变定位于9q34，产物为错构瘤蛋白[14]，TSC2基因突变定位于16p13.3，产物是马铃薯蛋白[15]。研究表明，TSC基因突变可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，而mTOR信号转导通路异常激活后可导致各脏器增生异常及错构瘤[16]；TSC1、TSC2基因突变会导致神经元髓鞘化异常及神经元迁移障碍[17]，80%～85%的结节性硬化症患者存在TSC1或TSC2基因突变，15%～20%结节性硬化症患者检测不出TSC基因突变[18]。因此，高度怀疑为新生儿结节性硬化症但临床症状不典型时可行基因检测，发现TSC1或TSC2基因突变则可诊断结节性硬化症，但基因检测结果阴性不能完全排除结节性硬化症。

综上所述，新生儿结节性硬化症临床少见，以皮肤、心脏及神经系统改变多见，诊断主要依靠临床表现并结合基因检测等，提示临床发现新生儿存在上述皮肤、心脏及神经系统改变时应考虑结节性硬化症的可能，并积极进行相关检查以明确诊断；但限于实验室条件及随访条件有限，且本研究样本例数较少，因此部分内容分析不够系统、全面，今后仍需进一步收集相关病例进行深入分析。

[1]谷叶莲，王琳.新生儿结节性硬化症二例[J].中国新生儿科杂志，2015，30(6)：461-462.DOI：10.3969/j.issn.1673-6710.2015.06.016.

[2]刘林莉，张正中.结节性硬化症致病基因及基因突变研究进展[J].实用皮肤病学杂志，2017，10(1)：44-47.DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170113.

[3]刘林莉，张正中，牟韵竹，等.五例结节性硬化症患者的TSC基因突变检测[J].中华医学遗传学杂志，2017，34(2)：164-168.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.02.002.

[4]O′CALLAGHAN F J，SHIELL A W，OSBORNE J P，et al.Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis[J].Lancet，1998，351(9114)：1490.

[5]郑旭，翁景文，刘红，等.新生儿期结节性硬化症8例[J].中华实用儿科临床杂志，2017，32(12)：912-915.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.12.008.

[6]周洁，汪晓翠.53例儿童结节性硬化皮肤及神经系统病变的临床特征分析[J].安徽医学，2015，36(8)：951-953.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2015.08.013.

[7]谷孝艳，何怡华，韩玲，等，胎儿心脏横纹肌瘤的超声诊断及基因学检测[J].中华围产医学杂志，2016，19(4)：258-262.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2016.04.006.

[8]王瑞珠，唐文伟，刘浩，等.儿童心脏横纹肌瘤的影像学评价及与结节性硬化症的关系[J].实用放射学杂志，2016，32(11)：1762-1765.DOI：10.3969/j.issn.1002-1671.2016.11.029.

[9]KOEABAS A，EKICI F，CETIN II，et al.Cardiac rhabdomyomas associated with tuberous sclerosis complex in 11 children：presentation to outcome[J].Pediatr Hematol Oncol，2013，30(2)：71-79.DOI：10.3109/08880018.2012.734896.

[10]李建斌，张定.结节性硬化的CT和MRI诊断[J].医学影像学杂志，2011，21(10)：1563-1565.DOI：10.3969/j.issn.1006-9011.2011.10.038.

[11]王映飞，林剑军.婴幼儿结节性硬化症的MRI表现[J].医学影像学杂志，2015，25(2)：194-196.

[12]马辉，张舒，姜太俊.结节性硬化伴多脏器错构瘤影像分析[J].中国现代药物应用，2015，9(23)：43-44.DOI：10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.23.029.

[13] NORTHRUP H，KRUEGER D A；International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group.Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update：recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J].Pediatr Neurol，2013，49(4)：243-254.DOI：10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

[14]YATES J R，MACLEAN C，HIGGINS J N，et al.The Tuberous Sclerosis 2000 Study：presentation，initial assessments and implications for diagnosis and management[J].Arch Dis Child，2011，96(11)：1020-1025.DOI：10.1136/adc.2011.211995.

[15]WATAYA-KANEDA M，TANAKA M，HAMASAKI T，et al.Trends in the prevalence of tuberous sclerosis complex manifestations：an epidemiological study of 166 Japanese patients[J].PLoS One，2013，8(5)：e63910.DOI：10.1371/journal.pone.0063910.

[16]张林妹，周渊峰，柴毅明，等.结节性硬化105例临床特征和基因型分析[J].中国循证儿科杂志，2016，11(3)：219-222.DOI：10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.012.

[17]程华，段晓岷，尹光恒，等.6个月以下小婴儿及新生儿结节性硬化症脑内MRI表现特征[J].临床放射学杂志，2010，29(5)：655-659.

[18]KASSAI H，SUGAYA Y，NODA S，et al.Selective activation of mTORCl signaling recapitulates microcephaly，tuberous sclerosis，and neurodegenerative diseases[J].Cell Rep，2014，7(5)：1626-1639.DOI：10.1016/j.celrep.2014.04.048.