奥拉西坦联合醒脑静注射液治疗高血压脑出血的临床疗效

许东青，张 梅，张 依

高血压脑出血(HICH)是一种临床常见的急危重症，好发于老年人，发病率和病死率均较高，约占全部脑出血的60%[1]，若治疗不及时，会导致认知功能障碍[2]，严重影响HICH患者的生活质量，给患者家庭带来沉重负担。奥拉西坦是一种神经保护性药物，其临床应用广泛[3]。醒脑静注射液可改善脑组织血供，有助于缓解脑损伤[4]。研究表明，白介素1β(IL-1β)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素生长因子1(IGF1)和Tau蛋白变化可反映HICH患者病情进展及预后[5-8]。本研究旨在观察奥拉西坦联合醒脑静注射液治疗HICH的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年12月—2016年12月北京市顺义区医院和首都医科大学附属北京友谊医院收治的HICH患者100例，均符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[9]中的HICH诊断标准。纳入标准：(1)有高血压病史；(2)有典型出血部位(基底核、脑室、丘脑、脑干、小脑)。排除标准：(1)经数字减影血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、脑血管造影(MRA)检查示继发性脑血管疾病；(2)发病72 h内行增强磁共振成像(MRI)检查示脑肿瘤或海绵状血管畸形；(3)合并凝血功能障碍性疾病；(4)合并严重肝肾功能不全；(5)合并全身性感染。采用随机数字表法将所有患者分为对照组与试验组，每组50例。两组患者性别、年龄、高血压病程、体质指数(BMI)、出血部位比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经北京市顺义区医院和首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均予以对症治疗，包括降颅压、控制血压、纠正水盐电解质紊乱及酸碱失衡、清除氧自由基、营养脑神经、维持呼吸等。对照组患者予以奥拉西坦(生产厂家：广东世信药业有限公司；批准文号：150621；规格：1.0 g)4.0 g加入0.9%氯化钠溶液(生产厂家：浙江海正药业股份有限公司；批准文号：150914；规格：250 ml)250 ml，静脉滴注，1次/d。试验组患者在对照组基础上予以醒脑静注射液(生产厂家：启东盖天力药业有限公司；批准文号：150826；规格：10 ml)20 ml加入0.9%氯化钠溶液250 ml，静脉滴注，1次/d。两组患者均连续治疗21 d。

1.3 观察指标 (1)参照《高血压性脑出血急性期中西医结合诊疗专家共识》[10]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]判定两组患者临床疗效，治愈为疗效指数>90%，病残程度0级；显效为疗效指数46%～90%，病残程度1～3级；有效为疗效指数18%～45%；无效为疗效指数≤17%。(2)采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[12]评估两组患者治疗前后神经功能，评分越高表明神经功能损伤越严重。(3)采用Barthel指数(BI)[13]评估两组患者治疗前后日常生活活动能力，评分越高表明日常生活活动能力越好。(4)采集两组患者治疗前后空腹静脉血2 ml，离心分离后取上清液，置于-80 ℃超低温冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IL-1β、VEGF、IGF-1水平和Tau蛋白含量。

2 结果

2.1 临床疗效 试验组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=2.822，P<0.05，见表2)。

表2 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.2 NIHSS评分 治疗前对照组患者NIHSS评分为(23.2±3.2)分，试验组患者为(23.8±3.4)分；治疗后对照组患者NIHSS评分为(10.3±3.3)分，试验组患者为(6.9±2.2)分。治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(t=1.004，P>0.05)；治疗后试验组患者NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义(t=5.960，P<0.05)。

2.3 BI评分 治疗前对照组患者BI评分为(22.9±8.6)分，试验组患者为(22.5±8.5)分；治疗后对照组患者BI评分为(50.3±12.3)分，试验组患者为(69.0±13.0)分。治疗前两组患者BI评分比较，差异无统计学意义(t=0.222，P>0.05)；治疗后试验组患者BI评分高于对照组，差异有统计学意义(t=7.381，P<0.05)。

2.4 血清IL-1β、VEGF、IGF-1水平及Tau蛋白含量 治疗前两组患者血清IL-1β、VEGF、IGF-1水平及Tau蛋白含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者血清IL-1β水平及Tau蛋白含量低于对照组，血清VEGF、IGF-1水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 两组患者一般资料比较

注：BMI=体质指数，a为χ2值

表3 两组患者治疗前后血清IL-1β、VEGF、IGF-1水平及Tau蛋白含量比较

注：IL-1β=白介素1β，VEGF=血管内皮生长因子，IGF-1=胰岛素生长因子1

3 讨论

尽快清除颅内血肿，减少血肿和水肿对脑组织的压迫是治疗HICH的关键。目前，临床治疗HICH的主要原则为降低颅内压、控制血压、纠正水盐电解质紊乱及酸碱失衡、清除氧自由基、营养脑神经、维持呼吸等。

奥拉西坦适用于治疗脑损伤引起的神经功能损伤、记忆与智能障碍，其能激活乙酰胆碱，增加乙酰胆碱的转运[14]；同时能促进脑组织对葡萄糖的利用，增加神经元能量储备[15]。醒脑静注射液的主要成分为麝香、栀子、郁金、冰片等，能有效清除自由基，抑制炎性递质合成及释放治疗[16]。醒脑静注射液能通过抑制毛细血管前括约肌收缩而改善脑组织微循环及缺血区灌注，从而发挥神经元保护作用[17]。

本研究结果显示，试验组患者临床疗效优于对照组，治疗后NIHSS评分低于对照组，BI评分高于对照组，提示奥拉西坦联合醒脑静注射液治疗HICH患者的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能及日常生活活动能力。研究表明，脑出血发生后IL-1β水平升高[18]，IL-1β通过促进黏附分子表达而参与炎性反应，同时刺激花生四烯酸代谢，促进自由基及一氧化氮合成，从而产生神经毒性[19]。VEGF会增加微血管及毛细血管通透性，并特异性地与血管内皮细胞受体结合，从而诱导新生血管形成，有助于建立侧支循环，降低缺血对周围脑组织的影响[20]。IGF-1可反映神经元损伤程度，其水平越低表明神经元损伤程度越重[21]；同时，其能促进神经胶质细胞的有丝分裂及分化[22]。Tau蛋白主要分布在脑神经元轴突，具有促进微管蛋白组装等作用。Tau蛋白可反映出血后血-脑脊液屏障功能损伤程度，Tau蛋白含量越高表明血-脑脊液屏障功能损伤越严重[23]。本研究结果显示，治疗后试验组患者血清IL-1β及Tau蛋白含量低于对照组，血清VEGF、IGF-1水平高于对照组，提示奥拉西坦联合醒脑静注射液可有效减轻HICH患者炎性反应，促进新生血管形成和神经元修复，提高脑功能。

综上所述，奥拉西坦联合醒脑静注射液治疗HICH的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能，提高患者日常生活活动能力，减轻炎性反应并促进脑功能恢复，值得临床推广应用。

[1]戚颖.奥拉西坦用于高血压脑出血患者的临床观察与分析[J].中国现代药物应用，2016，10(4)：114-115.DOI：10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.04.086.

[2]CHEN G，PING L，ZHOU S，et al.Early prediction of death in acute hypertensive intracerebral hemorrhage[J].Exp Ther Med，2016，11(1)：83-88.DOI：10.3892/etm.2015.2892.

[3]LI J W，YANG D J，CHEN X Y，et al.Protective effect of oxiracetam on traumatic brain injury in rats[J].Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi，2013，29(4)：298-300.

[4]童民锋，刘继红，戴海斌，等.醒脑静注射液对高血压脑出血患者临床指标的影响[J].中国临床药理学杂志，2016，32(5)：399-401.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.05.005.

[5]WEI P，YOU C，JIN H，et al.Correlation between serum IL-1beta levels and cerebral edema extent in a hypertensive intracerebral hemorrhage rat model[J].Neurol Res，2014，36(2)：170-175.DOI：10.1179/1743132813Y.0000000292.

[6]YANG G，SHAO G F.Elevated serum IL-11，TNF α，and VEGF expressions contribute to the pathophysiology of hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH)[J].Neurol Sci，2016，37(8)：1253-1259.DOI：10.1007/s10072-016-2576-z.

[7]LIEGL R，LÖFQVIST C，HELLSTRÖM A，et al.IGF-1 in retinopathy of prematurity，a CNS neurovascular disease[J].Early Hum Dev，2016，102：13-19.DOI：10.1016/j.earlhumdev.2016.09.008.

[8]TAMURA R，TOMITA H，MIZUTANI K，et al.The importance of amyloid β protein in cerebrospinal fluid when you recognize convexal subarachnoid hemorrhage[J].Eur Neurol，2014，71(5/6)：283-287.DOI：10.1159/000357426.

[9]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑出血诊治指南(2014)[J].中华神经科杂志，2015，48(6)：435-444.DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.002.

[10]北京市中西医结合学会神经科专业委员会.高血压性脑出血急性期中西医结合诊疗专家共识[J].中国全科医学，2016，19(30)：3641-3648.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.001.

[11]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002.

[12]NAESS H，KURTZ M，THOMASSEN L，et al.Serial NIHSS scores in patients with acute cerebral infarction[J].Acta Neurol Scand，2016，133(6)：415-420.DOI：10.1111/ane.12477.

[13]LIU W，UNICK J，GALIK E，et al.Barthel Index of Activities of Daily Living[J].Nursing Research，2015：88-99.

[14]YOSHII M，WATABE S，MURASHIMA Y L，et al.Neuronal Ca2+Channels and Nicotinic ACh Receptors as Functional Targets of the Nootropic Nefiracetam[J].Psychogeriatrics，2010，1(1)：39-49.DOI：10.1111/j.1479-8301.2001.tb00071.x.

[15]LI W，LIU H，JIANG H，et al.(S)-Oxiracetam is the Active Ingredient in Oxiracetam that Alleviates the Cognitive Impairment Induced by Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats[J].Sci Rep，2017，7(1)：10052.DOI：10.1038/s41598-017-10283-4.

[16]王川贤，陈伟荣.醒脑静抗自由基作用的临床研究[J].中国当代医药，2011，18(30)：105-106.DOI：10.3969/j.issn.1674-4721.2011.30.058.

[17]王寿海，是旌，马班友，等.醒脑静注射液对急性颅脑损伤后血液流变学和脑微循环的影响[J].中国保健营养：临床医学学刊，2009，18(24)：56-57.

[18]YAO S T，CAO F，CHEN J L，et al.NLRP3 is Required for Complement-Mediated Caspase-1 and IL-1beta Activation in ICH[J].J Mol Neurosci，2017，61(3)：385-395.DOI：10.1007/s12031-016-0874-9.

[19]LI Z，HE Q，ZHAI X，et al.Foxo1-mediated inflammatory response after cerebral hemorrhage in rats[J].Neurosci Lett，2016，629：131-136.DOI：10.1016/j.neulet.2016.06.013.

[20]YOU P，LIN M，LI K，et al.Normobaric oxygen therapy inhibits HIF-1α and VEGF expression in perihematoma and reduces neurological function defects[J].Neuroreport，2016，27(5)：329-336.DOI：10.1097/WNR.0000000000000542.

[21]ARMBRUST M，WORTHMANN H，DENGLER R，et al.Circulating Insulin-like Growth Factor-1 and Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 predict Three-months Outcome after Ischemic Stroke[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2017，125(7)：485-491.DOI：10.1055/s-0043-103965.

[22]蒋令修，梁宇，陈文武，等.急性脑出血患者血清一氧化氮、胰岛素样生长因子、巨噬细胞移动抑制因子水平及临床意义[J].中国医药导报，2016，13(1)：58-61.

[23]SCHIEFECKER A J，DIETMANN A，BEER R，et al.Neuroinflammation is Associated with Brain Extracellular TAU-Protein Release After Spontaneous Subarachnoid Hemorrhage[J].Curr Drug Targets，2017，18(12)：1408-1416.DOI：10.2174/1389450117666160201111804.