丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效

徐 敉，许春立

急性缺血性脑卒中是指大脑动脉供血、供氧障碍导致的脑组织坏死，是临床常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中4/5，致残率和致死率较高[1]。目前，临床治疗急性缺血性脑卒中主要采用抗血小板聚集、口服他汀类药物、溶栓治疗等。溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床效果较好，但受溶栓治疗时间窗、禁忌证等限制较大。丁苯酞软胶囊是一种人工合成的消旋体，可改善急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能[2]。近年来，随着医疗技术的不断发展，头部亚低温治疗作为一种脑保护方法已应用于多种脑损伤疾病。头部亚低温治疗是指降低颅脑温度，使其处于亚低温状态，从而保护脑功能。本研究旨在探讨丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取上海中医药大学附属第七人民医院2016年1月—2017年1月收治的急性缺血性脑卒中患者100例，均符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》[3]中的急性缺血性脑卒中诊断标准，并经颅脑MRI或CT检查确诊。排除标准：(1)存在心、肺、肾等脏器功能不全者；(2)存在血液系统疾病者；(3)近6个月内行抗凝、溶栓、降纤治疗者；(4)对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将所有患者分为A组(n=50)与B组(n=50)。A组中男31例，女19例；年龄41～78岁，平均年龄(59.5±3.8)岁；合并症：糖尿病9例，高脂血症12例，高血压23例；发病至入院时间2～26 h，平均发病至入院时间(6.6±1.4)h。B组中男28例，女22例；年龄42～78岁，平均年龄(60.2±3.6)岁；合并症：糖尿病13例，高脂血症16例，高血压21例；发病至入院时间2～28 h，平均发病至入院时间(7.2±1.2)h。两组患者性别(χ2=0.372)、年龄(t=0.945)、糖尿病发生率(χ2=0.932)、高脂血症发生率(χ2=0.793)、高血压发生率(χ2=0.162)、发病至入院时间(t=1.588)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经上海中医药大学附属第七人民医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 A组患者给予常规治疗，包括改善脑循环、抑制血小板聚集、纠正水电解质平衡、吸氧、营养神经、控制血压及血糖等。B组患者给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20050299)联合头部亚低温治疗，其中丁苯酞软胶囊0.2 g/次，3次/d，口服；头部亚低温治疗具体如下：患者头戴冰帽，同时肌肉注射氯丙嗪50 mg+异丙嗪50 mg以减轻患者肌肉颤动及寒战，6～12 h头部温度降低至34 ℃，并保持在33～35 ℃，持续时间为48～72 h，复温时需停止药物注射，摘除冰帽，复温速度为1 ℃/4 h，治疗过程中密切监测患者心率、体温、瞳孔、血压、脉搏等。两组治疗时间为14 d。

1.3 观察指标 (1)根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估两组患者临床疗效，临床症状消失，病残程度为0级，NIHSS评分降低≥90%为痊愈；临床症状明显改善，病残程度为1～3级，NIHSS评分降低46%～89%为显效；临床症状改善，NIHSS评分降低18%～45%为有效；临床症状及NIHSS评分无变化为无效。(2)采用NIHSS评估两组患者治疗前、治疗14 d神经功能，评分越低表明神经功能越好。(3)分别采集两组患者治疗前、治疗14 d清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，采用酶联免疫吸附试验检测血清纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、血栓烷素B2(TXB2)水平；采用放射免疫分析法检测血清C肽(CP)水平。试剂盒均购自武汉默沙克生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。(4)采用生活质量综合评定问卷(GQOL-74)评估两组患者治疗前、治疗14 d生活质量，评分越低表明生活质量越差。(5)观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 B组患者临床疗效优于A组，差异有统计学意义(u=1.919，P<0.05，见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.2 NIHSS评分 治疗前A组患者NIHSS评分为(13.5±1.4)分，B组患者为(13.7±1.2)分；治疗14 d A组患者NIHSS评分为(10.4±2.3)分，B组患者为(8.8±1.7)分。治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(t=1.075，P>0.05)；治疗14 d B组患者NIHSS评分低于A组，差异有统计学意义(t=3.852，P<0.05)。

2.3 血清PAI-1、TXB2、CP水平 治疗前两组患者血清PAI-1、TXB2、CP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d B组患者血清PAI-1、TXB2、CP水平低于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.4 GQOL-74评分 治疗前两组患者社会功能评分、心理功能评分、物质生活状态评分、躯体功能评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d B组患者社会功能评分、心理功能评分、物质生活状态评分、躯体功能评分高于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.5 不良反应 治疗期间A组患者出现不良反应9例(18%)，其中恶心4例、呕吐4例、腹部不适1例；B组患者出现不良反应13例(26%)，其中恶心5例、呕吐4例、腹部不适4例。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.932，P>0.05)。

表2 两组患者治疗前、治疗14 d血清PAI-1、TXB2、CP水平比较

注：PAI-1=纤溶酶原激活物抑制剂1，TXB2=血栓烷素B2，CP=C肽

表3 两组患者治疗前、治疗14 d GQOL-74评分比较分)

3 讨论

急性缺血性脑卒中是指多种病因引起的局部脑组织区域血液供应障碍，而脑组织缺血、缺氧会削弱机体酶系统保护作用，增强自由基活性，导致活性氧与细胞膜系统中多不饱和脂肪酸发生过氧化反应，进而造成细胞膜通透性增加、细胞膜自溶等，引发脑水肿，严重时出现继发性脑损伤。研究表明，治疗后约70%的急性缺血性脑梗死患者存在不同程度肢体功能障碍，会影响患者工作与生活，给患者家庭及社会带来严重的经济负担[4]。

丁苯酞软胶囊可减少人体花生四烯酸合成，增加血管内皮前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸分泌并促进内皮祖细胞(EPCs)增殖、分化、迁移，刺激脑组织缺血半暗带血管，增加缺血半暗带血流量及微循环，缩小梗死面积，改善神经功能[5]。丁苯酞软胶囊可作用于脑细胞线粒体，增加线粒体膜流动性，恢复栓塞缺血区域血流供应；可重塑局部微循环，促进侧支循环建立；也可提高神经元缺糖缺氧耐受力，进而减少神经元凋亡。

近年研究表明，头部亚低温治疗具有良好的脑组织保护作用[6]，分析其原因可能为亚低温状态下可减少耗氧量、ATP消耗量，抑制缺血脑组织中乳酸蓄积，进而发挥神经元保护作用。同时，头部亚低温治疗可减少神经递质、NO、氧自由基生成及释放，减轻钙离子超载，降低颅内压，促进血管舒缩，增加缺血区域血流量。

本研究结果显示，B组患者临床疗效优于A组，治疗14 d B组患者NIHSS评分低于A组，提示丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗急性缺血性脑卒中患者的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能。PAI-1、TXB2是反映凝血功能的重要指标，其中PAI-1属丝氨酸蛋白酶抑制剂，多由血管内皮细胞生成，可结合uPA、tPA生成复合物，灭活uPA、tPA，导致血管纤溶异常，加剧脑缺血。研究表明，PAI-1可参与动脉粥样硬化形成，促进血管平滑肌细胞分化、增殖、迁移[7]。TXB2为血栓素烷素A2(TXA2)分解产物，脑损伤时其水平升高并产生大量氧自由基，进而加剧脑损伤[8-9]。CP作为胰岛β细胞的分泌产物，可刺激血管内皮细胞，诱导炎性反应，并参与动脉粥样硬化斑块形成[10]。本研究结果显示，治疗14 d B组患者血清PAI-1、TXB2、CP水平低于A组，社会功能评分、心理功能评分、物质生活状态评分、躯体功能评分高于A组，提示丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗可有效降低急性缺血性脑卒中患者血清PAI-1、TXB2、CP水平，提高患者生活质量。本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间无明显差异，表明丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗急性缺血性脑卒中患者的安全性较高。

综上所述，丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能，降低血清PAI-1、TXB2、CP水平，提高患者生活质量，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究观察时间较短，未深入探讨丁苯酞软胶囊联合头部亚低温治疗的具体作用机制，有待进一步研究证实。

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