利培酮和阿立哌唑治疗学龄前DBD和ADHD的临床研究

赵 娜，程海燕，张 娟，曲彩丽

(1.陕西中医药大学第二附属医院儿保科，陕西 咸阳 712000；2.咸阳市精神病专科医院精神科，陕西 咸阳713200；3.上海市普陀区精神卫生中心，上海 普陀 200065)

利培酮和阿立哌唑治疗学龄前DBD和ADHD的临床研究

赵 娜1，程海燕1，张 娟2，曲彩丽3

(1.陕西中医药大学第二附属医院儿保科，陕西 咸阳 712000；2.咸阳市精神病专科医院精神科，陕西 咸阳713200；3.上海市普陀区精神卫生中心，上海 普陀 200065)

目的 比较利培酮和阿立哌唑在治疗患有注意缺陷多动障碍(ADHD)合并破坏性行为障碍(DBD)的学龄前儿童用药的有效性和安全性。方法 将36名3～6岁ADHD合并DBD的儿童随机分为两组，每组18人，分别给予利培酮和阿立哌唑进行为期8周的临床治疗，治疗开始和治疗后第2、第4、第8周末根据临床总体印象(CGI)和Conners量表的检测标准进行评分。结果 两组治疗各阶段的Conners评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后第2周两组多动评分(利培酮组：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑组：t=2.682，P<0.05)、注意力不集中(利培酮组：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑组：t=2.130，P<0.05)、ADHD(利培酮组：t=2.881，P<0.05；阿立哌唑组：t=3.756，P<0.05)、ODD(利培酮组：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑组：t=2.247，P<0.05)及耐受性(利培酮组：t=6.255，P<0.05；阿立哌唑组：t=5.889，P<0.05)均明显降低，差异均有统计学意义。治疗后第4周和第8周的测量指标与第2周比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较，治疗终点两组的体重和空腹血糖(FBS)增加水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗终点利培酮组血清泌乳素水平增加量较阿立哌唑组高，差异有统计学意义(t=34.087，P<0.05)。结论 利培酮和阿立哌唑在减轻ADHD合并DBD症状方面的临床疗效相似，安全性相当；但两种药物出现副作用的概率均较高，临床用药需谨慎。

利培酮；阿立哌唑；注意缺陷多动障碍；破坏性行为障碍

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一种常见的儿童发育障碍，全世界患病率为5%～12%。ADHD临床上有破坏性行为障碍表现(disruptive behavior disorders，DBD)，包括对立违抗性障碍(oppositional defiant disorders，ODD)或行为障碍，常与身体攻击、危险性行为、反复或严重的犯罪、破坏性行为等密切相关[1]。目前，治疗基础为行为疗法，但该法对一些患儿并不能取得预期的疗效。

近年来，联合非典型抗精神病药的药物治疗在儿童和青少年中得到大量应用。最普遍的适用疾病是ADHD，其次是抑郁症、行为障碍和ODD。利培酮是用于治疗儿童DBD和ADHD的一种安全有效的药物。阿立哌唑作为多巴胺(dopamine，DA)D2和血清素1A(5-HT1A)受体的部分激动剂和血清素2A(5-HT2A)受体的拮抗剂，具有独特的药理学特征，它几乎没有其他抗精神病药物的严重副作用(如锥体外系综合征、高血清泌乳素血症、体重增加、代谢紊乱、镇静等)[2]。阿立哌唑在儿童和青少年人群中的疗效和耐受性已经在许多临床研究中得到证实[3]。本研究的目的是比较利培酮和阿立哌唑在学龄前儿童ADHD合并DBD的治疗中的疗效与安全性。

1对象与方法

1.1研究对象

2014年1月至2016年1月期间，陕西中医药大学第二附属医院收治的36名3～6岁患有ADHD合并ODD的患者参与了这项研究。36名患儿被随机分为两组，分别口服利培酮和阿立哌唑。其中利培酮组平均年龄(48.57±11.13)月龄，平均体重(18.97±2.75)kg，男性14例，女性4例；阿立哌唑组平均年龄(47.79±11.36)月龄，平均体重(19.47±2.78)kg，男性16例，女性2例。两组患者在年龄(P=0.836)、性别(P=0.649)与体重(P=0.591)等方面比较差异均无统计学意义。

1.2纳入及排除标准

根据《精神疾病诊断与统计手册(第4版)》(dignostic and statistical manual of mental disorders,revision Ⅳ，美国精神病学会)，将ADHD和ODD的诊断标准作为纳入标准，诊断为ADHD合并ODD的36例3～6岁的儿童被纳入研究。患有智力低下或其他发育障碍，如自闭症，慢性躯体或神经系统疾病，或已接受其他精神药物的儿童被排除在研究外。所有参与者的监护人均被告知本研究的方法及目的，并签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会批准。

1.3研究方法

利培酮组的起始治疗剂量为0.25mg/d，每周增加0.25mg，直至最大剂量2mg/d。阿立哌唑组的开始治疗剂量为2.5mg/d，每周增加2.5mg直至最大剂量10mg/d。出现严重不良反应即刻停药。由不知情的医生对患者情况进行评估。治疗初期对患者进行Conners量表评分与临床总体印象(clinical global impressions，CGI)评分，同时进行体重、空腹血糖(fasting blood glucose，FBS)和血清泌乳素的测量。在治疗后第2周、第4周和治疗终点(第8周末)进行CGI、Conners评定量表评分。在第8周末进行体重、FBS和血清泌乳素的重新测量。Conners评定量表由包含27个项目的4个分量表构成，分别为：对立违抗、注意力不集中、多动和ADHD。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患者的基本资料对比

两组患者的年龄、性别、家族史和疾病的严重程度等基本资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

特质 总数(n=36)利培酮组(n=18)阿立哌唑组(n=18)t/χ2P性别 0.8000.371男 30(83.3)14(77.8)16(88.90)女 6(16.7)4(22.2)2(11.1)年龄(月龄)48.15±12.1748.57±11.1347.79±11.360.2080.836家族史 1.5960.206有 29(80.6)13(72.2)16(88.9)无 7(19.4)5(17.8)2(11.1)Conners评分49.28±11.2748.97±11.1349.45±10.780.1310.896体重(kg) 19.32±2.2118.97±2.7519.47±2.780.5420.591

2.2两组Conners量表评分对比

两组治疗各阶段的Conners评分比较差异均无没有统计学意义(均P>0.05)。与治疗前相比，治疗后第2周两组多动评分(利培酮组：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑组：t=2.682，P<0.01)、注意力不集中(利培酮组：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑组：t=2.130，P<0.01)、ADHD(利培酮组：t=2.881，P<0.01；阿立哌唑组：t=3.756，P<0.01)、ODD(利培酮组：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑组：t=2.247，P<0.05)及耐受性(利培酮组：t=6.255，P<0.01；阿立哌唑组：t=5.889，P<0.01)均明显降低，差异均有统计学意义；治疗后第4周和第8周的测量指标与第2周比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

分类 多动 注意力不集中 ADHD ODD 耐受性 利培酮组阿立哌唑组利培酮组阿立哌唑组利培酮组阿立哌唑组利培酮组阿立哌唑组利培酮组阿立哌唑组治疗前9.12±3.239.32±3.3410.24±3.579.35±3.1420.14±5.7622.13±5.1812.54±3.8313.01±3.2348.52±4.7750.39±5.10t/U0.1830.7941.0890.3981.136P0.4280.2160.1420.3470.132治疗第2周6.36±2.22*6.76±2.29*8.08±2.78*7.39±2.32*15.25±4.32*15.89±4.78*9.89±3.22*9.23±3.18*39.13±4.22*40.27±5.21*t/U0.5320.8080.4210.6190.789P0.2990.2120.3380.2700.217治疗第4周6.99±2.45*#6.89±2.42*#8.20±2.56*#7.67±2.54*#15.76±4.87*#15.90±4.76*#10.80±3.20*#9.98±3.14*#40.23±4.33*#41.26±4.31*#t/U0.1230.6240.0870.7760.957P0.4510.2690.4660.2220.173治疗第8周7.09±2.45*#7.11±2.78*#8.32±2.98*#7.78±2.43*#15.89±4.34*#15.98±4.87*#10.99±3.43*#10.23±3.29*#41.30±4.51*#41.65±4.39*#t/U0.0230.5960.0580.6780.236P0.4910.2780.4770.2510.407

注：*与治疗前相比P<0.05；#与第2周比较P>0.05。

2.3治疗终点两组各评价指标比较

治疗终点阿立哌唑组和利培酮组分别有6名(33.3%)和5名(27.8%)患者CGI-I评分得到明显改善(评分1～2)，比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者的Conners评分、CGI严重程度评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；阿立哌唑组患者的体重平均增加了(1.15±1.10)kg，利培酮组增加了(1.20±0.79)kg，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；阿立哌唑组的FBS平均增加量为(-0.018±0.388)mmol/L，利培酮组为(0.139±0.574)mmol/L，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；利培酮组血清泌乳素水平平均增加量为(495.66±55.33)mIU/L，明显高于阿立哌唑组(25.65±19.08)mIU/L(t=34.087，P<0.01)。

2.4两组副作用发生情况对比

两组大多数家属均反映出现轻微的副作用。嗜睡和食欲增加是两组出现最频繁的副作用。两组之间副作用的发生频率相比差异没有统计学意义(P>0.05)。大部分副作用是轻微而短暂的。阿立哌唑组5例患儿家属决定停药，其中1例原因为食欲严重增加，3例原因为嗜睡，1例原因为躁动，没有因耐药出现停药的患儿。利培酮组6例患者家属决定停药，其中3例原因为耐药，2例原因为鼻衄，1例原因为食欲严重增加。所有患儿均未出现锥体外系副作用，利培酮组4例患儿家属、阿立哌唑组3例患儿家属未报告副作用,见表3。

表3 两组副作用发生情况对比[n(%)]

Table 3 Comparison of side effects of patients in two groups[n(%)]

副作用利培酮组(n=18)阿立哌唑组(n=18)χ2P嗜睡5(27.8)4(22.2)0.1480.700食欲增加8(44.4)7(38.9)0.1140.735畏惧症4(22.2)5(27.8)0.1480.700夜尿症1(5.6)2(11.1)0.3640.546鼻衄0(0.0)1(5.6)1.0290.310便秘1(5.6)1(5.6)0.0001.000躁动2(11.1)3(16.7)0.2320.630焦虑4(22.2)1(5.6)2.0900.148虚弱3(16.7)1(5.6)1.1250.289

3讨论

3.1儿童注意缺陷多动障碍药物治疗的必要性

ADHD是儿童期最为常见的一种心理行为障碍，呈慢性迁延化，症状持续多年，甚至终身存在。约70%的患儿症状会持续到青春期，30%的患儿会持续终身。更应该引起重视的是，因为孩童时期的忽视，会导致患儿成年后无论在工作表现、日常生活或人际关系的互动上产生困扰，以至于陷入自信心不足、挫折、沮丧、不明的脾气暴躁，甚至产生抑郁症。另外，继发或并发DBD及情绪障碍的危险性也提高，成年期物质依赖、反社会人格障碍和违法犯罪的风险亦可能增加[4]。ADHD临床上多伴有DBD，主要表现为与发育水平不相称的注意缺陷、多动和冲动，大部分患儿还同时伴有学业、社会或者家庭等方面的功能损害，同时，80%ADHD患儿的功能损害将延续至青少年时期[5]。ADHD的治疗主要采用综合治疗方法，包括心理行为治疗、药物治疗、父母培训、技能训练及特殊教育等。药物治疗是ADHD最重要和首选的治疗方法。目前，中枢兴奋剂是治疗ADHD最常用的药物。

3.2利培酮与阿立哌唑对精神性疾病的作用

利培酮作为新一代的抗精神病药物，与5-HT2A受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力，能与α1受体结合，与H1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合，可改善ADHD的阳性症状；但它引起的运动功能抑制及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少，减少了发生锥体外系副作用的可能。阿立哌唑作为一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对多巴胺能神经系统具有双向调节作用，是多巴胺递质的稳定剂，与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症的作用，对于精神疾病阳性症状及阴性症状均有好的疗效[3]。

在一项对118名患严重破坏性行为和智力低下患儿的双盲研究中，患者分别服用利培酮和安慰剂至观察终点，结果显示利培酮组患者的行为问题得到显著改善；该研究指出头痛和嗜睡是利培酮最常见的不良反应，利培酮组和安慰剂组的锥体外系症状相当。利培酮和安慰剂组的平均体重增加值为2.2kg和0.9kg[6]。在一项对8名有行为障碍且发育正常的学龄前儿童的开放性研究中，利培酮治疗8周后所有患者被认为“有反应”(CGI-I评分1～2)，利培酮的耐受性良好，没有观察到严重的不良反应；患者血清泌乳素水平显著升高，但没有出现泌乳素血症相关的临床症状[7]。另一项对于23名8～12岁的ADHD儿童的为期6周的开放性研究显示，每日给予平均剂量6.7mg阿立哌唑治疗后，患儿症状和功能得到了显著的改善；阿立哌唑最常见的不良反应是镇静(78.3%)和头痛(47.8%)[8]。在秽语症和ADHD患者的研究中，阿立哌唑的耐受性良好，没有因不良反应事件停药的患者。

3.3利培酮与阿立哌唑对儿童ADHD合并DBD的作用

本研究表明，利培酮与阿立哌唑均在用药第2周可见明显临床改善，继续用药或增加药物剂量并不能使疗效得到进一步改善。两组均出现一些患者的耐药性增加，且利培酮组耐药更严重。一个应用利培酮治疗25例患DBD的学龄前儿童的回顾性研究指出，32%的患者对利培酮耐药[8]。本研究治疗开始时，以及在治疗第2、第4、第8周两组之间疾病的严重程度比较均无统计学意义，表明这两种药物在这些患者中的疗效相同。两组间的体重增加和FBS水平变化比较均无统计学意义，利培酮治疗组的血清泌乳素水平增加比阿立哌唑治疗组更明显。所有患者均无严重或危及生命的副作用发生，也无患儿出现药物引起的锥体外系副作用。

综上所述，抗精神病药物利培酮和阿立哌唑治疗ADHD合并DBD的临床疗效较好，尽管存在一定的副作用。因此，在选择药物治疗学龄前儿童ADHD合并DBD时，应根据患者对药物的反应进行相应的调整，注意个体化用药。

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[专业责任编辑：周戬平]

Clinical study of risperidone and aripiprazole in treatment of preschool children with disruptive behavior disorder and attention deficit hyperactivity disorder

ZHAO Na1, CHENG Hai-yan1, ZHANG Juan2, QU Cai-li3

(1.ChildHealthcareDepartment,SecondAffiliatedHospitalofShaanxiUniversityofChineseMedicine,ShaanxiXianyang712000,China; 2.PsychiatryDepartment,XianyangPsychiatricHospital,ShaanxiXianyang713200,China;3.PutuoDistrictMentalHealthCenterofShanghai,ShanghaiPutuo200065,China)

Objective To compare the efficiency and safety of risperidone and aripiprazole in treatment of preschool children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) combined with disruptive behavior disorder (DBD). Methods Thirty-six 3-6 year-old children diagnosed with ADHD combined with DBD were randomly divided to two groups with 18 cases in each. An 8-week treatment with risperidone or aripiprazole was given to different groups. Assessment was performed by Conners’ rating scale-revised and clinical global impression scale (CGI) before treatment and at end of week 2, 4, and 8 of treatment. Results Conners rating score did not have statistical differences between two groups in any stage of evaluation (P>0.05). After 2-week of treatment, scores of hyperactivity (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.682,P<0.05), impaired concentration (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.130,P<0.05), ADHD (risperidone groupt=2.881,P<0.05; aripiprazole groupt=3.756,P<0.05), oppositional defiant disorder (ODD) (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.247,P<0.05) and tolerance (risperidone groupt=6.255,P<0.05; aripiprazole groupt=5.889,P<0.05) in two groups decreased significantly compared to those of pre-treatment, and all differences had statistical significance. Indexes measured at fourth and eighth week of treatment in two groups had no statistically significant difference compared to those at second week of treatment (allP>0.05). Mean increase in weight and fasting blood sugar (FBS) in two groups at end point of treatment were both not significantly different from that before treatment (P>0.05). Increase of mean serum prolactin in risperidone group at end of treatment was higher than that in aripiprazole group, and the difference was statistically significant (t=34.087,P<0.05). Conclusion Risperidone is similar to aripiprazole in reducing symptoms of ADHD combined with DBD with equal safety, but both drugs show high incidence of side effect. Clinical medication should be cautious.

risperidone; aripiprazole; attention deficit hyperactivity disorder (ADHD); disruptive behavior disorder (DBD)

2016-09-20

赵 娜(1979-)，女，主治医师，主要从事儿童发育障碍治疗工作。

曲彩丽，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.021

R179

A

1673-5293(2017)03-0285-04