糖皮质激素治疗肝衰竭疗效及安全性的Meta分析

张欣

糖皮质激素治疗肝衰竭疗效及安全性的Meta分析

张欣

目的 系统评价糖皮质激素治疗肝衰竭患者的疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）万方数据库和中文科技期刊全文数据库（VIP）发表的以糖皮质激素为干预措施治疗肝衰竭患者的随机对照试验，检索时间截止2015年1月。由两名研究者按照纳入标准独立筛选文献、提取资料、评价质量并交叉核对，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果共纳入16篇文献，包括1148例肝衰竭患者。Meta分析结果显示，与一般对症支持治疗比，糖皮质激素可以明显提高治疗有效率[RR=1.42，95%CI（1.27，1.58），P＜0.00001]、降低TBIL[MD=-84.36，95%CI（-115.70，-53.02），P＜0.00001]、升高PTA[MD=16.96，95%CI（3.46，30.47），P=0.01]、降低早期肝衰竭患者的病死率[RR=0.29，95%CI（0.20，0.43），P＜0.00001]，但在降低ALT、感染、出血发生率方面无统计学差异；漏斗图结果示图形对称性一般，可能存在发表偏倚。结论糖皮质激素治疗肝衰竭较一般治疗疗效好，可减少早期肝衰竭患者的病死率，合理使用激素不增加不良反应发生率。

肝衰竭；糖皮质激素；Meta分析；疗效

目前，国内外学者对糖皮质激素治疗肝衰竭的疗效评价不一[1]。有学者认为糖皮质激素在肝衰竭治疗方面对改善症状、肝功能和缩短病程有较好的疗效，且不良反应无明显增高[2]，但也有学者认为糖皮质激素可增加感染的危险性，使病情进一步加重[3]。本研究对已发表的糖皮质激素治疗肝衰竭的临床对照试验进行了Meta分析，以期客观准确评价糖皮质激素的疗效和安全性，为临床用药提供指导。

1 资料与方法

1.1 检索策略 应用计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库及中文科技期刊全文数据库（VIP），检索时间截止至2015年1月。追查纳入文献的参考文献，以便获取计算机检索中未发现的相关文献。英文检索词为glucocorticoid，corticoid，dexamethasone，cortisone，methylprednisolone，prednison，hepatitis，severe，中文检索词为激素、地塞米松、强的松、泼尼松、肝衰竭、肝炎、重型。获取糖皮质激素治疗肝衰竭的随机对照试验，无论是否采用盲法。肝衰竭诊断标准参考发表文章所处年代的诊断标准或指南标准。中文文献符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[4]、2005年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]、1995年5月北京第5次全国传染病学会议讨论修订的诊断标准[6]、2006年修订的《肝衰竭诊疗指南》[7]；英文文献符合Trey and Davidson classification[8]等诊断标准，试验组与对照组辅助干预措施完全相同，且试验组在对照组干预措施的基础上加用糖皮质激素（种类、剂量、疗程、方案不限)治疗。结局指标：①有效率：治愈、显效、有效、无效和恶化；②生化指标：主要有总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、凝血酶原活动度（PTA）；③不良反应：消化道出血、皮肤黏膜出血、肺部感染、上呼吸道感染、肝性脑病、肝肾综合征、腹水。排除标准：①动物实验研究；②试验设计不严谨；③统计方法存在缺陷；④经验总结、个案报道和综述；⑤文献质量过低。

1.2 文献质量评价与资料提取 由2名研究者各自独立筛选文献，并将筛选结果进行对比。对于存在分歧的文献进行讨论或征求第三名研究者的意见，以决定是否纳入。对文献信息不全或不清楚，则联系原作者核实。提取资料包括：①第一作者姓名及发表时间；②两组肝衰竭分期；③干预措施和对照措施；④结局指标。肝衰竭分期判定依照以下2点：①文献说明了纳入患者的肝衰竭分期；②按照目前国内肝衰竭分期评判标准[9]对纳入研究的文献基线资料进行评判分期。纳入4篇美国的文章，其肝衰竭诊断标准不同于我国，为了方便研究，本文根据文献提供的基线资料，参考中国的分期标准，对4篇英文文献重新进行了分期，分别分为中晚期和晚期2种。根据Cochrane手册所推荐的偏倚风险评估工具[10，11]从病例选择（包括随机序列的产生和分配隐藏）、实施（包括对研究者和受试者是否实施盲法）、测量（研究结局是否盲法评价）、随访（结局数据的完整性）、报告（选择性报告研究结果）及其他（其他偏倚来源）对纳入研究进行偏倚风险评价。根据纳入和排除标准筛选文献，并按预先设计的表格提取资料。对所有研究的每一条目作出“是”（低风险偏倚）、“否”（高风险偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的评价[10～13]。

1.3 统计学分析 应用 Cochrane协作网 RevMan 5.2分析。对纳入的研究首先进行异质性检验。对纳入的各研究具有同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型计算合并统计量；对纳入的各研究异质性较明显（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型计算合并统计量。计量资料采用均数差、计数资料采用相对危险度（RR）为疗效分析统计量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。当P≤0.05时，认为差异有统计学意义。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析。漏斗图是根据从单个研究估计得出的危险度值（X轴）与每项研究的样本量（Y轴）所作出的散点图。效应值的准确性随样本量的增加而增加，小样本研究的估计值应该散在、宽广地分布在图形的底部，而大样本研究的估计值相对集中地分布在图形中部或顶部，在无偏倚的情况下，呈现对称的倒漏斗状。

2 结果

2.1 检索及筛选结果 共检索到文献1392篇，包括中文文献609篇，英文文献783篇，其中Pubmed 752篇、Cochrane Library 31篇、CNKI 253篇、CBM 171篇、万方88篇、维普92篇。应用计算机去重260篇，初步阅读文献文题和摘要后，排除文献1060篇。通过阅读全文，排除56篇，最终纳入16篇[2，14～28]文献（图1）。

图 1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价情况 见表1和表2。

表1 纳入研究的一般特征

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.3 症状及体征改善情况 纳入9篇RCT文献[14～22]，包括548例患者，各研究结果间无统计学异质性（P=0.21，I2=27%），采用固定效应模型分析。结果显示激素治疗的有效率显著高于一般治疗，两者相比差异有统计学意义 [RR=1.42，95%CI（1.27，1.58），P＜0.00001，图2]。

图2 两组症状和体征改善率的Meta分析

2.4 总胆红素消退情况 纳入9个研究[14～18，20～23]，包括664例患者，各研究结果间有统计学异质性（P＜0.00001，I2=87%），采用随机效应模型分析，结果治疗结束后，激素组TBIL明显低于一般治疗组，两者相比差异有统计学意义 [MD=-84.36，95%CI（-115.70，-53.02），P＜0.00001]。

2.5 PTA改善情况 纳入5个研究[16，18，20，22，23]，包括420例患者，各研究间有统计学异质性（P＜0.00001，I2=96%），采用随机效应模型分析，结果在治疗结束后，激素组PTA明显高于对照组，两者相比差异有统计学意义[MD=16.96，95%CI（3.46，30.47），P=0.01]。

2.6 两组病死率比较 纳入8个研究[2，15，16，18，20，22～24]，包括664例患者，各研究结果间无统计学异质性（P=0.12，I2=39%），采用固定效应模型分析，结果激素治疗病死率明显低于一般治疗，两者相比差异有统计学意义[RR=0.29，95%CI（0.20，0.43），P＜0.00001]。4篇英文文献均报道了死亡例数，与安慰剂组比，激素组不能降低病死率，两组病死率差异无统计学意义[RR=1.35，95%CI（0.98，1.87），P=0.07]。肝衰竭分期是影响病死率的重要因素[P＜0.00001，I2=97.1%，图3]。

图3 激素组与对照组病死率的Meta分析

2.7 不良反应 纳入6个研究[15，16，17，21，22，28]，包括323例患者，各研究结果间无统计学异质性（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果激素治疗与一般治疗感染发生率无统计学差异[OR=0.89，95% CI（0.43，1.86），P=0.76]。激素治疗与一般治疗消化道出血发生率无统计学差异[OR=1.04，95%CI（0.44，2.44），P=0.93]。

2.8 发表性偏倚 将纳入的16篇文献进行发表偏倚漏斗图分析，结果表明图形对称性一般，可能存在发表偏倚（图4）。

图4 糖皮质激素与一般治疗对照组发表偏倚漏斗图

3 讨论

肝衰竭的发病机制分为原发性免疫病理损伤和继发性肝内微循环障碍[29]。前者主要系LFA-1阳性细胞毒性T细胞攻击表达有HBcAg、HLA-1和ICAM-1三种蛋白的肝细胞，导致大量肝细胞凋亡和溶解（第一次打击）；后者主要是肠源性内毒素激活肝内外单核-吞噬细胞，释放大量炎性介质，如肿瘤坏死因子α（TNFα）等，引起肝窦内皮细胞损伤、血栓形成、肝内微循环障碍和大量肝细胞缺血缺氧性坏死（第二次打击）。

本研究结果显示，糖皮质激素治疗的疗效明显优于一般对症治疗，对于早期肝衰竭，使用激素治疗可较一般治疗明显降低病死率。但是，对于中晚期肝衰竭，激素治疗不能降低病死率。糖皮质激素治疗与一般治疗不良反应发生率差异无显著性意义。

本研究纳入的16篇文献，大多数使用中等剂量的皮质激素，且多为中、短疗程，故无法就激素治疗的剂量进行分析。纳入的16篇文献中有9篇探讨了激素剂量和用药时间对治疗结果的影响，结果发现小剂量糖皮质激素对肝衰竭的疗效与大剂量用药相当，但能显著降低不良反应的发生；周先珊[18]、谭善忠[19]、朱理辉[22]、Zhang XuQing[23]认为应用激素治疗在短期内临床症状缓解明显、严重并发症的发生率减少；彭伟明[17]认为早期使用激素治疗肝衰竭疗效好，能显著缓解症状，可减少病死率；丁虹[14]、彭伟明[17]、周先珊[18]认为在抗病毒基础上使用激素能提高治疗效果；陈从新[2]、吴锦瑜[20]认为合理掌握激素使用的指证和时机，激素治疗是安全的。根据上述文献研究结果可以认为，小剂量激素治疗肝衰竭效果好且不良反应少，用激素治疗早期肝衰竭效果好，安全性较高，激素联合抗病毒药物治疗效果更好。

本研究存在一些不足之处：所纳入的文献质量较低，所有的研究均未说明具体的分组方法，所有研究均未描述是否采用隐藏分配方案，纳入研究没有采用双盲法。因此，分析结果可能受到偏倚的影响。英文文献质量虽高，但年代久远，使得一些内容与现在临床不符。文献数量少，报道的结局指标不尽相同，且个别文章数据无法使用，使分析结果受到限制。因此，本研究的结果可能会受到偏倚影响且有一定的局限性，对临床指导意义有限。

糖皮质激素治疗肝衰竭有较好的疗效，能显著降低早期肝衰竭的病死率，且不增加不良反应发生率；糖皮质激素联合抗病毒药物治疗在疗效和安全性上更有优势；肝衰竭早期使用激素效果更好。由于本研究尚存在缺陷，糖皮质激素对于肝衰竭的疗效和安全性尚需更严格、大规模、多中心随机对照研究进行验证，以便使得Meta分析结果更准确、可靠，从而更准确地指导临床用药。

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（收稿：2015-06-23）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy and safety of glucocorticoids in treatment of patients with hepatic failure:A Meta-analysis

Zhang Xin.Department of Internal Medicine，Central Hospital，Xi’an 710003，Shanxi Province，China

ObjectiveTo systematically review the clinical efficacy and safety of glucocortioids in treatment of patients with hepatic failure.Methods Databases including PubMed，The Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data were searched for the studies on glucocorticoids for the treatment of patients with hepatic failure from inception to January 1st，2015.Two reviewers independently screened literatures，extracted data and evaluated methodological quality.Then meta-analysis was conducted by using RevMan 5.2 software.Results A total of 16 studies involving 1148 patients were included.The results of meta-analysis showed that the glucocorticoids can significantly improve the total curative effect [RR=1.42，95%CI（1.27，1.58），P<0.00001]，reduce serum bilirubin levels[MD=-84.36，95%CI（-115.70，-53.02），P<0.00001]，improve PTA[MD=16.96，95%CI（3.46，30.47），P=0.01]，and significantly reduced mortality[RR=0.29，95%CI（0.20，0.43），P<0.00001]；The adverse events such as infections and bleedings had not significantly increased；Funnel plot showed the graph was symmetrical and might exist publication bias.Conclusions Gorticosteroids is more effective than the general supporting treatment for patients with hepatic failure，as it can reduce the mortality rate without increasing the adverse events.

Hepatic failure；Glucocorticoids；Meta-analysis；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.019

710003西安市 西安市中心医院内科

张欣，女，38岁，医学硕士，副主任医师。主要从事肝硬化的治疗研究。E-mail：zhangxin197709@126.com