核苷（酸）类似物初始治疗慢性乙型肝炎患者疗效和安全性的网络Meta分析

潘 静，陆伦根

·病毒性肝炎·

核苷（酸）类似物初始治疗慢性乙型肝炎患者疗效和安全性的网络Meta分析

潘 静，陆伦根

目的 比较核苷（酸）类似物单药初始治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法计算机检索阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富马酸替诺福韦酯（TDF）初始治疗慢性乙型肝炎患者的随机对照试验。应用Stata13进行网络Meta分析。采用固定效应模型和效应指标相对危险度（RR)及其95%可信区间（CI）进行分析。结果纳入14篇RCTs，总计5720例患者，其中ETV治疗1396例，LdT治疗982例，LAM治疗2015例，TDF治疗783例，ADV治疗544例。经1年治疗，在HBV DNA低于检测下限方面，TDF为88.5%，ETV为79.9%，LdT为55.4%，LAM为19.9%，ADV为6.2%；在ALT复常方面，ETV为95.9%，TDF为56.6%，LdT为44.6%，ADV为34.1%，LAM为18.8%；在HBeAg消失方面，LdT为80.2%，TDF为76.2%，ETV为42.5%，LAM为27.4%，ADV为23.7%；在HBeAg血清学转换方面，LdT为79.9%，TDF为66.5%，ETV为39.1%，LAM为35.5%，ADV为29.0%。结论TDF在HBV DNA低于检测下限方面疗效最好，ETV在ALT复常方面疗效最好，LdT在HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面疗效最好。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）类似物；网络Meta分析；疗效

目前，批准用于抗HBV的药物有干扰素和核苷（酸）类似物[1～4]。核苷（酸）类似物因其强效抗病毒作用、副作用少、服用方便而广泛应用于临床[5]。在这组药物中，常用的有阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富马酸替诺福韦酯（TDF）。本研究的目的是应用Cochrane系统评价方法，比较核苷（酸）类似物单药初治慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性，期望得出最佳治疗方案，为临床用药选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索与选择 计算机检索 PubMed、Cocrhane Library、EMBase、Web of Science、万方数据库、维普数据库、中国科技期刊数据库，时限为1996年1月至2015年6月。关键词有chronic hepatitis B，lamivudine，tebivudine，entecavir，adefovir，tenofovir，randomized controlled trials（RCTs）和慢性乙型肝炎、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦、随机对照试验。文献纳入标准：1，RCTs，治疗时间为48～52周；2，治疗药物包括LAM、ADV、LdT、ETV和TDF。文献排除标准：非随机对照试验、综述和重复发表的文献。

1.2 文献质量评价 按照改良的Jadad评分标准对纳入研究进行质量评价，入选文献的Jadad评分均大于或者等于3分。同时评价文献是否进行意向处理分析。

1.3 统计学分析 疗效评价以HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg消失和HBeAg血清学转换为衡量标准。通过药物的不良反应发生率来评价安全性。应用Stata13软件，应用固定效应模型（fixed effects model，FEM）、RR比值（risk ratio）、95%可信区间（confidence interval，CI）以及5种核苷（酸）类似物各个结局指标比较药物疗效。

2 结果

2.1 试验的筛选结果 入选14篇文献（图1），有6篇RCTs对比了ETV与LAM[6-11]，2篇对比LdT与LAM[12，13]，2篇对比TDF与ADV[14，15]，1篇对比ETV与LdT[16]，1篇对比ETV与ADV[17]，1篇对比ETV与TDF[18]，1篇对比LdT与ADV的疗效[19]。2.2研究的质量评价 在14篇RCTs中，总计患者5720例，其中ETV治疗1396例，LdT治疗982例，LAM治疗2015例，TDF治疗783例，ADV治疗544例。14项研究的质量评价见表1。

图1 文献选择流程

表1 入选研究质量评价

2.3 药物疗效 在HBV DNA低于检测下限方面，TDF疗效优于 ETV，RR值及 95%CI为 1.11（0.69,1.79）；ETV疗效优于LdT，RR值及95%CI为0.81（0.58,1.12）；LdT疗效优于LAM，RR值及95%CI为0.72（0.55,0.96）；LAM疗效优于ADV，RR值及95%CI为0.81（0.49,1.35，图2）。在ALT复常方面，ETV疗效优于TDF，RR值及95%CI为0.92（0.81,1.04），TDF疗效优于 LdT，RR值及95%CI为1.02（0.90,1.16）；LdT疗效优于ADV，RR值及95%CI为1.00（0.87,1.14）；ADV疗效优于LAM，RR值及95%CI为1.03（0.90,1.17）。在HBeAg消失方面，LdT疗效优于TDF，RR值及95%CI为0.90（0.47,1.72）；TDF疗效优于ETV，RR值及95%CI为1.21（0.66,2.21）；ETV疗效优于LAM，RR值及95%CI为0.95（0.79,1.16）；LAM疗效优于ADV，RR值及95%CI为0.83（0.53,1.30）。在HBeAg血清学转换方面，LdT疗效优于TDF，RR值及95%CI为0.95（0.50,1.79）；TDF疗效优于ETV，RR值及95%CI为1.17（0.64,2.14）；ETV疗效优于LAM，RR值及95%CI为0.98（0.77,1.26）；LAM疗效优于ADV，RR值及95%CI为0.95（0.53,1.71）。在HBeAg消失和/或HBeAg血清学转换方面，各药物间差异无显著统计学意义。在ALT复常方面，除了LdT对 ETV和LAM对ETV有显著性差异外，其他各药物间差异无明显统计学意义。在HBV DNA低于检测下限方面，LdT与ETV、TDF与 ETV、TDF与 LdT、ADV与 LAM间比较，差异无显著统计学意义。在HBV DNA检测方面，这五种药物相应的sucra值分别为：TDF（88.5%），ETV（79.9%），LdT（55.4%），LAM（19.9%），ADV（6.2%）；在ALT复常方面，这五种药物相应的sucra值分别为：ETV（95.9%），TDF（56.6%），LdT（44.6%），ADV（34.1%），LAM（18.8%）；在HBeAg消失方面，这五种药物相应的sucra值分别为：LdT（80.2%），TDF（76.2%），ETV（42.5%），LAM（27.4%），ADV（23.7%）；在HBeAg血清学转换方面，这五种药物相应的sucra值分别为：LdT（79.9%），TDF（66.5%），ETV（39.1%），LAM（35.5%），ADV（29.0%）。单从sucra值看，经过1年的单药治疗，TDF治疗在HBV DNA低于检测下限方面疗效最好。ETV在ALT复常方面疗效最好。LdT在HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面疗效最好。

图2 各药物治疗患者HBV DNA低于检测下限疗效比较可见药物的疗效排序为：TDF＞ETV＞LdT＞LAM＞ADV

2.4 药物的安全性及耐药性 五种核苷（酸）类似物的不良反应发生率无明显统计学差异，ETV和TDF未见明显的耐药产生，而LdT耐药率在2.3%～6.7%，LAM耐药率在1.8%～15.2%，ADV耐药率在1.9%～8.1%。

2.5 不一致性检测情况 本网络Meta分析进行了不一致性检验，主要包括三个闭合环，即ADV-ETV -TDF闭合环的RoR值及95%CI在HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg消失、HBeAg血清学转换方面分别为2.239（1.00，5.02）、1.011（1.00，1.49）、2.079（1.00，8.78）、2.124（1.00，8.52）；ETV-LAM-LdT闭合环的RoR值及95%CI在HBV DNA阴转、ALT复常、HBeAg消失、HBeAg血清学转换方面分别为1.164（1.00，1.38）、1.049（1.00，1.19）、1.750（1.00，3.32）、1.912（1.00，3.76）；ADV-ETV-LdT闭合环的RoR值及95%CI在HBV DNA阴转、ALT复常、HBeAg消失、HBeAg血清学转换方面分别为 1.723（1.00，4.30）、1.082（1.00，1.65）、1.033（1.00，4.03）、1.165（1.00，4.94）。从所有环路的RoR的95%CI结果来看，不一致性检验均无统计学意义。除了ADV-ETV-TDF闭合环，其他两个闭合环的RoR值均接近于1，提示网状证据一致性良好。

拟合Higgins模型，HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg消失、HBeAg血清学转换的P值分别为0.9968、0.9076、0.6844、0.5614。所有 P值均＞0.05，因而没有证据表明网络模型存在不一致性。拟合Dias模型（分割节点模型），结果显示各个分割节点比较，相应P值均＞0.05，表明直接比较与间接比较结果差异无统计学意义，也提示没有证据表明网络模型存在不一致性。

3 讨论

2015年亚太肝病研究协会（APASL）、美国肝病研究协会（AASLD）均推荐TDF或者ETV作为核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的一线治疗药物[20，21]。

本网络Meta分析发现，在HBV DNA低于检测下限方面，TDF＞ETV＞LdT；在 ALT复常方面，ETV＞TDF＞LdT；在HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面，LdT＞TDF＞ETV。LAM的ALT复常疗效最差，ADV则在其他三个结局指标中疗效最差。而在HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面，TDF、ETV、LdT间的差异无明显统计学意义。从药物疗效方面考虑，TDF、ETV、LdT均可作为首选推荐治疗药物。根据WHO《慢性乙型肝炎患者预防、关护和治疗指南》发布的低耐药基因屏障的核苷（酸）类似物（LAM，ADV或LdT），由于易导致耐药，因此不推荐临床应用。TDF和ETV为高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物[22]。结合不良反应和耐药性方面的考虑，TDF和ETV可作为治疗慢性乙型肝炎的首选核苷（酸）类似物而被选用。

2010年一篇混合治疗比较得出了TDF在HBV DNA低于检测下限方面疗效最好，而在HBeAg血清学转换方面，各核苷（酸）类似物之间差异无统计学意义[23]。2013年的一篇混合治疗比较得出了TDF在HBV低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换方面疗效最好，而在ALT复常和HBeAg血清学转换方面，五种核苷（酸）类似物之间的疗效差异无明显统计学意义[24]。

本网络Meta分析存在很多局限性。本文未能评价核苷（酸）类似物的长期疗效、安全性及耐药性，未能纳入队列研究，未能比较单药治疗与药物联合治疗的疗效和安全性对比。在本文纳入的14篇RCTs中，由于HBV DNA检测方法不同，HBV DNA低于检测下限的值在116～500拷贝/毫升之间，可能在一定程度上影响了研究的结果。本文中各药物治疗的病例数不一致，LAM治疗的病例最多，ADV治疗的病例最少，因而对药物疗效和安全性评价方面可能存在一定的局限性。

本网络Meta分析将五种核苷（酸）类似物单药初始治疗慢性乙型肝炎患者1年的疗效按由大到小的顺序排列，发现在HBV DNA低于检测下限方面为TDF、ETV、LdT、LAM、ADV；在ALT复常方面为ETV、TDF、LdT、ADV、LAM；在HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面为LdT、TDF、ETV、LAM、ADV，而五种药物的不良反应发生率无明显统计学差异。ETV和TDF未见明显的耐药发生，而LdT、LAM和ADV均存在一定的耐药率。

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（收稿：2016-05-23）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy and safety of nucleos（t)ides for the treatment of naive patients with chronic hepatitis B:A network Meta-analysis

Pan Jing，Lu Lungen.Department of Gastroenterology,First People’s General Hospital Affiliated to Jiaotong University，Shanghai 200080，China

Objective To compare the efficacy and safety of nucleos（t）ide analogue monotherapy for treatment of naive patients with chronic hepatitis B. Methods A systematic review of related databases was conducted to evaluate the efficacy and safety of nucleos（t）ides in adult patients with chronic hepatitis B （CHB）.Onlyrandomized controlled trialswere included. The evaluated outcomes includedundetectableHBV DNA，ALT normalization，HBeAglossand HBeAgseroconversion atthe end of1 year treatment.Stata13 was applied to perform this network Meta-analysis.Results In 14 RCTs included，a total of 5720 patients with CHB were recruited，and out of them，1396 cases were treated with ETV，982 with LdT，2015 with LAM，783 with TDF，and 544 with ADV.As respect to undetectable serum HBV DNA，the sucra values of five agents were as follows：TDF（88.5%），ETV（79.9%），LdT（55.4%），LAM（19.9%）and ADV（6.2%）；As for ALT normalization，the sucra values were as follows：ETV（95.9%），TDF（56.6%），LdT（44.6%），ADV（34.1%）and LAM（18.8%）；for HBeAg loss，the sucra values were as follows：LdT（80.2%），TDF（76.2%），ETV（42.5%），LAM（27.4%）and ADV（23.7%）；for HBeAg seroconversion，the sucra values were as follows：LdT（79.9%），TDF（66.5%），ETV（39.1%），LAM（35.5%）and ADV（29.0%）.Conclusion TDF is the best in undectable serum HBV DNA，ETV is the best in ALT normalization and LdT is the best in HBeAg loss and/or HBeAg seroconversion。

Hepatitis B；Nucleos（t）ides；Network Meta analysis;Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.009

200080上海市 上海交通大学附属第一人民医院消化科

潘静，女，26岁，医学硕士，住院医师。 E-mail：bilie199044@126.com

陆伦根，E-mail：lungenlu1965@163.com