核苷酸类药物治疗乙型肝炎病毒感染导致的慢加急性肝衰竭患者疗效分析*

付喜花，张振华，刘婉婷，娄海波，黄明寿，吴文斌，陈金军

·肝衰竭·

核苷酸类药物治疗乙型肝炎病毒感染导致的慢加急性肝衰竭患者疗效分析*

付喜花，张振华，刘婉婷，娄海波，黄明寿，吴文斌，陈金军

目的 观察核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎导致的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的临床疗效。方法在慢性乙型肝炎导致的ACLF患者178例中，115例在内科基础治疗的基础上给予核苷（酸）类药物口服，63例对照组只接受内科基础治疗。采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA，使用美国Beckman全自动生物化学分析仪检测生化指标；使用德国美创MC-2000血凝仪检测血浆凝血酶原时间等凝血指标。根据公式计算终末期肝病模型（MELD）评分。结果在治疗24 w时，抗病毒组生存率（65.2%）显著高于对照组（39.7%，P＜0.05）；抗病毒组生存患者外周血白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血小板（PLT）、血红蛋白（HGB）和纤维蛋白原（Fbg）分别为（7.2±1.6）×109/L、（5.1±2.7）×109/L、（131.4±50.3）×109/L、（143.7±14.5）g/L和（2.0±0.6）g/L，均显著高于对照组的【（4.4±3.6）×109/L、（2.6±3.3）×109/L、（96.2±53.3）×109/L、（116.5±24.4）g/L和（1.3±0.5）g/L，P＜0.01】；抗病毒组生存患者凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）分别为（15.5±4.4）s和（1.3±0.5），显著低于对照组[分别为（24.2±10.2）s和（2.0±1.5），P＜0.01]。结论抗病毒治疗能改善慢性乙型肝炎导致的ACLF患者凝血功能，提高生存率。

乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；核苷（酸）类；生存率

慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）是我国临床最常见的肝衰竭类型，其中乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染相关ACLF高达80%以上，病情凶险、并发症多、治疗困难、病死率高[1]。国内ACLF的发病以男性居多，女性较少，年龄则以青壮年为主，且发病率有上升趋势[2]。慢性乙型肝炎患者外周血细胞计数可能会发生变化，临床上表现为不同程度的贫血、白细胞及血小板减少，甚至全血细胞减少等严重血液系统并发症，影响患者的生存和转归[3-5]。国内外肝衰竭治疗指南推荐乙型肝炎肝衰竭患者只要检出HBV DNA，在综合治疗的基础上，应尽早使用核苷类药物抗HBV治疗[2，6]。目前，国内有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦获得我国国家食品药品管理局的批准上市。本研究着重分析了核苷类药物抗病毒治疗对HBV相关ACLF患者外周血细胞水平和凝血功能以及对预后的影响，以进一步明确其疗效及安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2007年9月至2014年10月我院和南方医科大学南方医院收治的HBV感染相关ACLF患者178例，男性162例，女性16例；年龄27～74岁，平均年龄（40.1±10.8）岁。诊断符合《肝衰竭诊治指南》[7]，所有患者外周血检测HBV DNA和HBsAg阳性。入院时病情处于早期73例、中期84例、晚期21例。排除标准：合并其他原因引起的肝衰竭、合并肝癌或血液系统恶性肿瘤、近期有输注红细胞或血小板史、使用明显的骨髓抑制性药物、既往接受过脾切除术或有严重的心、脑、肺等脏器器质性病变。

1.2 治疗方法 将入选患者分为对照组和抗病毒组。对照组采用内科综合治疗，包括补充适量营养，静脉输注新鲜冰冻血浆、人血白蛋白、甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、肝细胞生长素、门冬氨酸鸟氨酸及腺苷蛋氨酸等护肝、解毒、退黄、促进肝细胞生长和支持治疗，并对症治疗并发症，均未进行人工肝和肝移植治疗；抗病毒组在内科常规治疗基础上加用核苷（酸）类药物，分别接受拉米夫定（贺普丁，英国葛兰素史克公司）100 mg、替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）0.6 g、恩替卡韦（博路定，百时美施贵宝公司）0.5 g口服，1次/d。随访观察24周。所有患者均签署知情同意书。

1.3 临床检测 采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（试剂购自广州达安基因诊断中心）；使用美国Abbott 3700型全自动血细胞计数仪检测外周血细胞；使用美国Beckman全自动生物化学分析仪检测生化指标；使用德国美创MC-2000血凝仪检测血浆凝血酶原时间等凝血指标。根据公式计算终末期肝病模型（Model of end-stage liver disease，MELD）评分=3.8×ln[胆红素（mg/dl）] +11.2×ln（INR）+9.6×ln[肌酐（mg/dl）]+6.4×（病因学：胆汁淤积性或酒精性为0，其他原因为1，本组均为1）。

1.4 统计学方法 应用SPSS l3.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，同组治疗前后资料的比较采用配对t检验。计数资料的比较采用x2检验，采用KaPlan-Meier法进行生存分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 在178例HBV感染导致的ACLF患者中，接受抗病毒治疗者115例，未抗病毒治疗的对照组63例，两组患者在年龄、基线HBV DNA、血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清白蛋白、MELD评分和凝血酶原时间国际标准化比值方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组治疗前基线临床资料（±s）比较

表1 两组治疗前基线临床资料（±s）比较

例数 HBV DNA（lg copies/）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）Meld评分INR AST（U/L）对照组 63 4.9±2.1 451.9±164.3 403.5±641.2 516.1±549.2抗病毒 115 5.3±2.3 437.0±178.2 412.2±516.3 524.5±397.5 ALB（g/L）31.2±6.7 31.5±5.1 25.4±4.7 24.3±4.2 2.1±1.1 2.2±0.6

2.2 生存情况 在治疗24 w末，抗病毒治疗组生存75例（65.2%），显著高于对照组生存24例（38.1%，P=0.038），两组累积生存率情况见图1；在抗病毒治疗的患者中，应用恩替卡韦治疗49例，生存33例（67.3%），替比夫定治疗40例，生存26例（65.0%），拉米夫定治疗26例，生存16例（61.5%），不同抗病毒药物治疗患者之间生存率比较无统计学差异（P＞0.05，图2）。治疗期间所有患者未出现与抗病毒药物应用明确相关的肌酸激酶或乳酸升高等不良反应。

图1 两组生存率比较 治疗24 w时抗病毒组患者累积生存率明显高于对照组（P＜0.05）

图2 不同抗病毒药物治疗患者生存率比较 在治疗24 w时，三种核苷类似物治疗患者累积生存率比较无统计学差异（P＞0.05）

2.3 两组外周血细胞计数变化的比较 治疗前对照组与抗病毒组患者外周血白细胞、中性粒细胞、血小板计数和血红蛋白水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；在治疗24 w时，75例抗病毒治疗生存患者各项外周血细胞计数水平与对照组生存患者比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；24例对照组生存患者白细胞和中性粒细胞计数明显低于治疗前水平（P＜0.001），抗病毒组生存患者治疗后血小板计数和血红蛋白水平显著高于治疗前水平（P=0.005，P＜0.001，表2）。

表2 两组患者治疗前后外周血细胞计数（±s）比较

表2 两组患者治疗前后外周血细胞计数（±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

例数 WBC（×109/L） NEU（×109/L） PLT（×109/L） HGB（g/L）对照组 治疗前 63 9.0±3.7 7.0±4.9 99.1±50.2 112.8±22.4治疗后 24 4.4±3.6 2.6±3.3 96.2±53.3 116.5±24.4抗病毒 治疗前 115 9.0±4.9 6.9±4.5 97.1±62.4 109.8±23.8治疗后 75 7.2±1.6① 5.1±2.7① 131.4±50.3① 143.7±14.5①

2.4 凝血功能的变化 在治疗24 w时，75例抗病毒治疗生存患者凝血酶原时间和国际标准化比值均显著低于对照组（P＜0.001），纤维蛋白原高于对照组（P=0.002，表3）。

表3 两组治疗前后凝血功能指标（±s）比较

表3 两组治疗前后凝血功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

例数 PT（s） INR Fbg（g/L）对照组 治疗前 63 28.6±10.2 2.1±1.1 1.2±0.4治疗后 24 24.2±10.2 2.0±1.5 1.3±0.5抗病毒 治疗前 115 28.5±9.0 2.2±0.6 1.2±0.5治疗后 75 15.5±4.4① 1.3±0.5① 2.0±0.6①

3 讨论

ACLF是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现。HBV感染是我国ACLF的主要病因，在慢性肝病基础上，病毒持续大量复制诱发亢进的免疫应答，引起肝细胞大量坏死，导致肝脏合成、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能出现严重障碍，全身多系统功能均可受累。病毒性肝炎可并发再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等多种造血系统疾病，在肝硬化、肝衰竭患者中尤其显著，临床治疗不及时，将影响慢性肝病患者的预后[8，9]。

近年来，国内外学者研究结果表明对HBV感染导致的ACLF患者给予核苷酸类药物抗病毒治疗是安全有效的[10-12]。本研究结果显示，治疗前两组基线各项临床指标差异无统计学意义，具有可比性。由于在急性诱因下早期感染HBV的肝细胞大量损害，ACLF生存患者肝脏再生和重建能力尚未完全恢复，而抗病毒治疗能使HBV复制迅速得到抑制，减少病毒在肝细胞间的相互传播，使新生肝细胞免受HBV感染。

血小板主要来源于骨髓成熟的巨核细胞，在止血过程中具有重要作用。在肝衰竭患者，血小板计数与国际标准化比值呈负相关，与纤维蛋白原呈正相关[13，14]。本研究显示治疗前两组外周血细胞计数比较均无统计学差异,。在治疗24 w时，抗病毒组生存患者血小板水平高于对照组及治疗前基线水平，可能与患者肝细胞合成凝血因子等功能恢复，肝脏产生的血小板生成素水平升高和血小板消耗减少有关[15]。肝病患者贫血程度和持续时间与肝细胞再生修复有关。在肝衰竭时凝血障碍易并发体内外出血，出现不同程度的贫血，而贫血使肝脏等全身脏器处于缺氧状态，使血素原转变成血浆原，导致纤维蛋白溶解致使出血的发生，形成出血与贫血的恶性循环[16]。抗病毒治疗能降低出血风险，造血微环境改善，使血红蛋白水平较治疗前明显升高。感染作为ALCF的主要诱因之一，60%以上的肝衰竭患者易继发多部位细菌或真菌感染[17]，早期出现感染引起骨髓增生活跃，出现白细胞及中性粒细胞的升高。

研究表明贫血程度、血小板及全血细胞减少与患者肝脏损害程度密切相关[14-16]。抗病毒治疗24周后，外周血细胞计数升高，病情缓解。抗病毒治疗组患者生存率高于对照组，证明抗病毒治疗能有效改善患者的预后[18]。血清HBV DNA水平的高低不是肝衰竭患者预后的独立危险因素[19，20]。本研究患者选择的抗病毒药物不同，观察期内未发现病毒耐药，初步分析不同药物使用者短期生存率无显著差异[21]。

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（收稿：2015-12-30）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy of nucleos（t)ide analogs in treatment of patients with hepatitis B acute-on-chronic liver failure

Fu Xihua，Zhang Zhenhua，Liu Wanting，et al.Department of Infectious Disease，Panyu District Central Hospital，Guangzhou 511400，Guangdong Province，China

ObjectiveTo observe the efficacy of antiviral therapy with nucleos（t）ide analogs in patients with hepatitis B acute-on-chronic liver failure（ACLF）.Methods A total of 178 patients with ACLF induced by hepatitis B viral infection were divided into antiviral group（n=115）and control group（n=63）.The patients in antiviral group were given nucleos（t）ide analogs at the base of symptomatic and supporting treatment，and in the control group were not given antiviral therapy.Serum HBV DNA was assayed by PCR，and the model of endstage liver disease（MELD）was calculated.Results At the end of 24 weeks observation，the survival rate in the antiviral group was 65.2%，much higher than in the control group（39.7%，P＜0.05）；the white blood cell counts，neutrophils，platelets，hemoglobin and fibrinogen levels in survival patients receiving antiviral treatment were（7.2± 1.6）×109/L，（5.1±2.7）×109/L，（131.4±50.3）×109/L，（143.7±14.5）g/L and（2.0±0.6）g/L，much higher than those in control group[（4.4±3.6）×109/L，（2.6±3.3）×109/L，（96.2±53.3）×109/L，（116.5±24.4）g/L and（1.3±0.5）g/L，P＜0.01]；the prothrombin time and international normalized ratio in antiviral group were（15.5±4.4）s and（1.3±0.5），respectively，significantly lower than those in control group[（24.2±10.2）s and（2.0±1.5），P＜0.01].Conclusion Antiviral therapy can improve the coagulation function index，peripheral blood cell counts，and the survival rate of patients with ACLF．

Acute-on-chronic liver failure；Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogs；Survival

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.018

国家自然科学基金资助项目（81470038）；广州市医药卫生科技资助项目（20141A011109）

511400广州市番禺区中心医院感染性疾病科（付喜花，刘婉婷，娄海波，黄明寿，吴文斌）；安徽医科大学第一附属医院感染性疾病科（张振华）；南方医科大学南方医院感染性疾病科（陈金军）

付喜花，女，35岁，博士研究生，主治医师。主要从事病毒性肝炎基础及临床研究。E-mail：nsndys@163.com

陈金军，E-mail：chjj@smu.edu.cn