超短效β受体阻滞剂对严重脓毒症患者组织灌注的影响

尚秀玲， 于荣国， 王开宇， 陈开化， 练发扬

超短效β受体阻滞剂对严重脓毒症患者组织灌注的影响

尚秀玲1， 于荣国1， 王开宇1， 陈开化1， 练发扬2

目的 探讨超短效β受体阻滞剂艾司洛尔对严重脓毒症患者组织灌注的影响。 方法 采用前瞻性队列研究方法，收集严重脓毒症患者151例，并分为治疗组(75例)和对照组(76例)。2组均按常规方法治疗脓毒性休克，治疗组同时经中心静脉用微量泵持续泵入艾司洛尔，并在72 h内维持心率为75～100 min-1。观察2组患者治疗前及治疗后24，48，72 h的血流动力学及组织灌注指标，同时记录2组患者住ICU和使用呼吸机的时间。 结果 (1)治疗后，2组患者的心率均在试验开始72 h内达到目标水平。(2)各时间点组内比较动脉血乳酸(Lac)、动静脉血二氧化碳分压差，差别均有统计学意义(P<0.05)；随时间变化，治疗组的中心静脉血氧饱和度(ScvO2)呈上升趋势，而对照组则呈下降趋势(P<0.01)；治疗组与对照组的Lac下降速度差别无统计学意义(P>0.05)。(3)治疗组和对照组的28 d死亡率和住ICU时间差别无统计学意义(P>0.05)；而机械通气时间差别有统计学意义(P<0.002)。 结论 超短效β受体阻滞剂艾司洛尔能显著控制严重脓毒症患者的心率，减少机械通气时间，对循环功能及组织灌注无明显影响。

肾上腺素能β受体拮抗剂； 脓毒症

脓毒症是指因明确的或可疑的感染引起的全身炎症反应综合症，随着病程的进展可发展成严重脓毒症、脓毒症休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[1]。既往研究认为，交感神经过度激活、儿茶酚胺分泌增加是导致严重脓毒症和脓毒症休克患者心功能不全的重要因素之一。因此，抑制交感神经兴奋将成为脓毒症治疗的新靶点。传统观点认为，β受体阻滞剂具有负性肌力作用，并且会进一步降低血压，因此一般不用于感染性休克的治疗。但近年来越来越多的临床和基础研究提示，β受体阻滞剂不仅可有效控制感染性休克患者的心率，还具有心功能保护及改善临床预后的作用。本研究拟观察艾司洛尔对严重脓毒症患者血流动力学、组织灌注及临床预后的影响，探讨其临床应用价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 采用前瞻性队列研究方法，收集2010年1月-2013年1月笔者科室诊治的严重脓毒症患者190例，男性134例，女性56例，年龄中位数56岁(18～90岁)。其中12例接受艾司洛尔治疗后血压下降，加用去甲肾上腺素后血压无明显上升；21例因病情发展迅速，住院时间<72 h；7例拒绝参与临床研究，均予以排除。余151例纳入研究，男性107例，女性44例，年龄中位数54岁(20～71岁)。

纳入标准：(1)年龄>18周岁；(2)符合2001年美国胸科医师协会/危重病医学会诊断标准；(3)行气管插管接受机械通气，潮气量设置为6 mL/kg；(4)需呼吸机支持；(5)心率>100 min-1。排除标准：(1)原有心功能不全、心脏瓣膜病、存在高度房室传导阻滞；(2)急性或慢性肺源性心脏病；(3)有严重哮喘病史；(4)慢性肾功能不全；(5)肿瘤、自身免疫性疾病或存在深静脉置管禁忌的患者；(6)胰岛素依赖性糖尿病患者。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，获得患者家属的知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组 将151例患者根据是否使用艾司洛尔(爱络，国药准字H19991058，齐鲁制药厂)分为治疗组和对照组。2组患者入组时年龄，性别、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、血流动力学指标、组织灌注指标及血管活性药物积分(vasoactive-inotropic score, IS)差别均无统计学意义(P>0.05，表1)，说明2组基线资料均衡，具有可比性。血流动力学指标包括：平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)，中心静脉压(central venous pressure, CVP)及心率；组织灌注指标包括：中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation, ScvO2)、静动脉二氧化碳分压差(venous-arterial carbon dioxide partial pressure, PvaCO2)、动脉血乳酸(arterial blood lactate, Lac)。

表1 治疗组与对照组基线资料比较

1 mmHg=133.3 Pa. APACHEⅡ：急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分.

1.2.2 临床干预 患者均给予抗感染、呼吸循环支持、镇痛镇静、营养支持等常规治疗。治疗组在常规治疗的同时经上腔静脉导管用微量泵持续泵入艾司洛尔，起始剂量0.05 mg·kg-1·min-1，并根据心率调整剂量，72 h内控制在75～100 min-1；血压下降者适当调整去甲肾上腺素或多巴胺用量，维持MAP≥65 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)；根据CVP调整补液速度，维持CVP为10～14 mmHg。对照组患者未进行特殊干预。

1.2.3 观察指标 观察2组治疗前及治疗后24，48，72 h的血流动力学指标、组织灌注指标、IS及液体入量的变化，同时记录2组患者住ICU和使用呼吸机的时间。

2 结 果

2.1 艾司洛尔对血流动力学参数的影响 治疗后24，48及72 h，2组患者液体入量差别均有统计学意义(P<0.01)，与对照组比较，治疗组的液体入量均降低。治疗后，2组患者的心率随时间均呈下降趋势，且治疗组患者均能在试验开始72 h内达到目标水平，与对照组各时间点比较，差别均有统计学意义(均为P<0.01)。2组治疗后各时间点MAP、CVP及IS的比较差别均无统计学意义(均为P>0.05)。具体见表2。

表2 艾司洛尔对严重脓毒症患者血流动力学参数的影响

Tab 2 The effect of esmolol on hemodynamics in patients with severe sepsis

血流动力学参数对照组治疗组V液体入量/mL 24h4841．75±658．89☆4373．36±571．86 48h4720．74±648．60☆4189．61±515．52 72h4553．20±591．72☆3991．08±486．73心率/min-1 基础值127．21±13．88125．04±13．28 24h110．12±8．59☆101．96±7．36 48h102．57±6．91☆93．04±4．52 72h94．47±7．91☆84．17±6．26平均动脉压/mmHg 基础值75．89±6．6174．71±7．28 24h68．54±7．6968．65±9．72 48h68．39±7．5371．00±11．80 72h68．14±7．7370．91±10．57中心静脉压/mmHg 基础值11．99±3．3512．45±3．16 24h10．04±1．7110．04±1．72 48h9．83±1．2310．08±1．43 72h9．91±1．649．77±1．60血管活性药物积分 基础值11．11±1．8110．99±2．08 24h10．74±1．4010．92±1．39 48h9．51±1．449．56±1．18 72h9．29±1．239．09±1．24

1 mmHg=133.3 Pa. 与治疗组比较，☆：P<0.05.

2.2 艾司洛尔对组织灌注指标的影响 试验开始前(基础值)及治疗后24，48，72 h，2组患者组内比较，Lac和PvaCO2的差别均有统计学意义(均为P<0.05)，而ScvO2各时间点无显著性差异(均为P>0.05)；组间比较，2组的PvaCO2随时间变化，均呈线性下降趋势，且治疗组比对照组下降得快(P<0.05)；2组的ScvO2随时间变化，治疗组呈上升趋势，对照组呈下降趋势(P<0.01)；2组的Lac均随时间变化，呈线性下降趋势，且2组的Lac下降速度差别无统计学意义(P>0.05)。具体见表3。

2.3 重复测量资料组间效应一元方差分析结果 重复测量资料组间效应一元方差分析，按照α=0.05水准，认为治疗组与对照组的PvaCO2差别有统计学意义(P<0.005)，心率、ScvO2及液体入量的差别也有统计学意义(均为P<0.001)，而MAP、CVP、IS及Lac的差别则无统计学意义(均为P>0.05)，具体见表4。

表3 艾司洛尔对严重脓毒症患者组织灌注指标的影响

Tab 3 The effect of esmolol on tissue perfusion indicators in patients with severe sepsis

组织灌注指标对照组治疗组c动脉血乳酸/(mmol·L-1) 基础值9．74±4．058．98±3．09 24h6．82±2．436．62±2．43 48h3．10±1．9☆3．87±1．89 72h2．41±1．072．32±0．98静动脉二氧化碳分压差/mmHg 基础值10．12±3．529．54±3．89 24h7．26±3．346．71±3．29 48h5．94±2．38☆5．11±2．10 72h3．06±1．732．73±1．08中心静脉血氧饱和度 基础值0．7762±0．05920．7711±0．0566 24h0．7679±0．0510☆0．8000±0．0529 48h0．7657±0．0569☆0．7932±0．0441 72h0．7636±0．0551☆0．7957±0．0362

1 mmHg=133.3 Pa. 与治疗组比较，☆：P<0.05.

2.4 预后指标比较 治疗组与对照组28 d死亡率无明显差别(5.3%vs7.9%，P=0.760)。秩和检验结果显示，2组患者住ICU时间无显著性差异。2组机械通气时间分别是8 d(6～11 d)和10 d(8～14 d)，2组比较差别无统计学意义(P=0.002)。

3 讨 论

β受体阻滞剂应用于治疗脓毒症的研究已有50年的历史。早在六十年代，Berk等证实，普萘洛尔能改善脓毒症狗模型的动脉血压及血pH值，甚至可提高生存率[2]；Suzuki等也报道，艾司洛尔能减少脓毒症小鼠的心率、血压及血清中TNF-α的浓度，且对Lac水平无明显影响，说明其不增加组织氧耗[3]。另有研究发现，β受体阻滞剂能够明显降低心率，缩短时程心率的变异度，使心脏的力和频率更加协调，降低心肌耗氧量[4]；并能降低心功能障碍时的趋化因子和炎症因子的表达，在急性心肌顿抑时起到保护心脏的作用[5-6]；用于脓毒性休克时还可以稳定循环，改善心肌损伤[7-8]。因此，β受体阻滞剂在脓毒症治疗中显示出重要的地位和良好的应用前景。

相对于基础研究显示出的良好前景，β受体阻滞剂应用于脓毒症治疗的临床研究尚存在争论。Schmittinger等研究了40名需要使用液体复苏及血管活性药的感染性休克患者，结果发现，美托洛尔

表4 重复测量资料组间效应一元方差分析结果

Tab 4 One-way analysis of variance with repeated measures between the two groups

分 组对照组治疗组心率/min-1 基础值127．21±13．88125．04±13．28 24h110．12±8．59101．96±7．36 48h102．57±6．9193．04±4．52 72h94．47±7．91☆84．17±6．26平均动脉压/mmHg 基础值75．89±6．6174．71±7．28 24h68．54±7．6968．65±9．72 48h68．39±7．5371．00±11．80 72h68．14±7．7370．91±10．57中心静脉压/mmHg 基础值11．99±3．3512．45±3．16 24h10．04±1．7110．04±1．72 48h9．83±1．2310．08±1．43 72h9．91±1．649．77±1．60血管活性药物积分 基础值11．11±1．8110．99±2．08 24h10．74±1．4010．92±1．39 48h9．51±1．449．56±1．18 72h9．29±1．239．09±1．24V液体入量/mL 24h4841．75±658．894373．36±571．86 48h4720．74±648．604189．61±515．52 72h4553．20±591．72☆3991．08±486．73c动脉血乳酸/(mmol·L-1) 基础值9．74±4．058．98±3．09 24h6．82±2．436．62±2．43 48h3．10±1．903．87±1．89 72h2．401±1．072．32±0．98静动脉二氧化碳分压差/mmHg 基础值10．12±3．529．54±3．89 24h7．26±3．346．71±3．29 48h5．94±2．385．11±2．10 72h3．06±1．73☆2．73±1．08中心静脉血氧饱和度 基础值0．7762±0．05920．7712±0．0566 24h0．7679±0．05100．8000±0．0529 48h0．7657±0．05690．7932±0．0441 72h0．7636±0．0551☆0．7957±0．0362

1 mmHg=133.3 Pa. 与治疗组比较，☆：P<0.05.

治疗后，其中39例心率控制在65～95 min-1，MAP未下降，每搏量有所增加，且心脏指数保持稳定，Lac值明显下降[9]。本研究发现，艾司洛尔治疗72 h后，患者心率均能控制在100 min-1以下，且MAP，CVP及IS均无明显改变，提示艾司洛尔治疗严重脓毒症患者，能够理想地控制患者心率，且不降低血压，不增加血管活性药物的用量，是安全可行的。

小样本的临床研究预示了积极的结果，大样本的回顾性研究更加倾向于β受体阻滞剂的应用。Christensen等采用队列研究，统计了1999-2005年的8 087例年龄>45岁的成人患者，入ICU之前长期服用β受体阻滞剂(>125 d)，结果发现入ICU之前使用β受体阻滞剂可以减少死亡率[10]。Andrea等进行了一项RCT临床试验[11]，结果显示，艾司洛尔治疗组患者的心率均能控制在目标范围内(与笔者在临床中观察到的结果一致)；艾司洛尔治疗组患者28 d病死率为49.4%，而对照组为80.5%[风险比为0.39，95%CI为0.26～0.59(P<0.001)]。因此，研究人员认为，艾司洛尔能有效控制脓毒性患者的心率，并能提高患者存活率。Andrea等在另一项研究中发现，艾司洛尔能理想地控制感染性休克患者的心率，且不增加患者的Lac和混合静脉SvO2，因此不损害患者的组织灌注[12]。本研究也发现，2组患者的Lac下降无明显差别(P>0.05)。因此可认为，艾司洛尔不影响脓毒症患者的组织灌注。

休克的本质是组织缺血、缺氧，在控制感染的同时积极进行复苏、改善组织灌注是治疗感染性休克的关键。动脉血Lac是组织灌注不足的迟发表现，临床上反应组织灌注的早期指标有ScvO2和PvaCO2，且PvaCO2与ScvO2具有一定的相关性[13-15]。本研究提示，2组血Lac均能缓慢清除，且无显著差异，这与文献报道不同[16]。Andrea等研究发现，艾司洛尔不影响脓毒症患者的每搏量，但可以明显增加微循环血流量[12]。本研究中，治疗组PvaCO2逐渐下降，与上述观点一致，而ScvO2则轻度升高，这是否与艾司洛尔降低组织氧耗有关，仍有待进一步的研究来证实。本研究还发现，治疗组液体入量减少，IS和CVP无显著变化，可减少因液体入量过多引起的不良后果；治疗组心率下降，但MAP无显著变化，提示艾司洛尔能较好地将心率控制至目标水平，且对患者心脏的收缩功能无显著影响。治疗组患者使用呼吸机时间缩短，可能与心率下降、液体入量减少、肺积水减少有关。治疗组28 d死亡率为5.3%，与对照组的7.9%比较，差别无统计学意义，且2组住ICU的时间无明显差异，与刘新强等的研究结果有所不同[17]。考虑可能与本研究样本量较少、非多中心研究及排除标准偏差有关。

本研究是单中心队列研究，存在局限性，如样本量小等。临床研究涉及面广，临床上影响患者心率的因素较多，虽然本研究设计时给予患者充分的镇静、镇痛及降温等治疗，但仍可能存在其他影响心率的因素，故对试验的结果可能会有影响，这也是临床实验的局限性和不足之处。Dimopoulos等研究发现，艾司洛尔可以降低铜绿假单胞菌感染兔模型的炎症反应及炎症因子的表达[18]。本研究未抽取患者的血液检测肿瘤坏死因子等炎症因子，这也是本实验的局限所在，将在后期的临床试验中加以改进。

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(编辑：何佳凤)

Effect of Esmolol on Tissue Infusion in Patients with Severe Sepsis

SHANG Xiuling1, YU Rongguo1, WANG Kaiyu1, CHEN Kaihua1, LIAN Fayang2

1. The third Department of Intensive Care Unit; 2. Department of Researching, Fujian Provincial Hospital, Provincial Clinical College of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China

Objective To investigate the effect of the ultra short-acting beta blockeresmololon tissue infusion in patients with severe sepsis. Methods We performed the prospective cohort study. 151 patients with severe sepsis admitted to department of intensive care unit of Fujian Provincial Hospital were enrolled. The patients were divided into treatment group (n=75)and control group(n=76). The patients in both groups were given the standard treatment, thatis, esmolol was giving to patients in-treatment group to control the heart rate(HR)at between 75 min-1and 100 min-1for their ICU stay, while the patients in control group only received standard treatment. The changes in hemodynamic parameters, biochemistry metabolic of tissue, before and 24, 48, 72 hours after the treatment were recorded. Results (1)Targeted heart rates were achieved in all patients in the esmolol group compared with those in the control group. (2)The PvaCO2and the Lac of the same group were significantly different in every point of the treatment(P<0.05). The ScvO2was increased in the treatment groups but decreased in the control groups(P<0.01). Between the Lac of treatment group and control group there were no significant differences(P>0.05). (3)The 28-day mortality and the length of ICU stay had no significant difference between the two groups (P>0.05), and the length of ventilator of treatment in the treatment group was reduced compared with control group(P<0.05). Conclusions For patients in severe sepsis, the short-acting β-blocker esmolol can reduce the length of ventilator and decrease the heart rate to the target level, however it has no influence on the circulation function and tissue perfusion.

adrenergic beta-antagonists; sepsis

2016-06-16

福建医科大学 省立临床医学院，福建省立医院，福州 350001 1. 重症医学三科；2. 科研科

尚秀玲，女，主治医师，医学硕士

于荣国.Email: garyyrg@yahoo.com

R322.11； R631 ； R971.93； R971.94

A

1672-4194(2017)01-0049-05