住院精神分裂症患者抗精神病药联合治疗的影响因素分析

雷超彬，张杰，何红波，周燕玲，孙彬，范妮

·论著·

住院精神分裂症患者抗精神病药联合治疗的影响因素分析

雷超彬，张杰，何红波，周燕玲，孙彬，范妮

目的：探讨住院精神分裂症患者抗精神病药联合治疗的影响因素。 方法：回顾性分析连续入组住院的801例精神分裂症患者的社会人口学资料、临床疾病相关资料，比较接受单一抗精神病药治疗的患者和接受抗精神病药联合治疗的患者在出院日处方信息资料上的差异，并进行回归分析。 结果：364例(45.4%)患者接受抗精神病药联合治疗，其中284例(78.0%)联用氯氮平或奥氮平。多因素Logistic回归分析显示，患者的起病年龄、住院次数、住院天数及有无联用氯氮平或奥氮平治疗进入方程(P<0.05),回归模型对患者接受单一抗精神病药治疗或抗精神病药联合治疗具有23.2%的解释度(NagelkerkeR2=0.232)。 结论：精神分裂症患者起病年龄小、住院次数多、住院时间长以及更有可能联用氯氮平或奥氮平是抗精神病药联合治疗的影响因素。

精神分裂症； 抗精神病药； 联合治疗； 影响因素

目前精神分裂症的主要治疗手段仍为抗精神病药的长期维持治疗[1]。世界各国的精神分裂症防治指南中均推荐单一用药[2-3]。但在临床实践中，抗精神病药联合治疗(APP)仍是较为普遍的现象,>30%的精神分裂症患者采用APP，住院患者APP比例达50%[4]。项玉涛等[5]在全国多个精神卫生中心进行了精神分裂症患者的处方调查结果显示，APP比例呈逐年升高趋势。经本院伦理委员会的审核批准，本研究对住院精神分裂症患者APP情况及其影响因素进行调查分析。

1 对象和方法

1.1 对象

入组者为2014年全年连续在本院普通精神科接受住院治疗的精神分裂症患者。入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；②16～65岁；③目前接受抗精神病药物治疗；④临床总体印象量表症状严重程度评分<4分。排除标准：①精神活性物质滥用或依赖，合并脑器质性疾病、精神发育迟滞或严重躯体疾病；②住院时间<14 d或>365 d；③未有获得医学建议的出院(因社会原因出院)；④住院期间参加临床药物试验；⑤出院后计划使用无抽搐电休克(MECT)维持治疗；⑥妊娠或半年内计划妊娠；⑦出院前2周内及出院后随访1个月内有药物治疗方案改变。

1.2 方法

1.2.1 调查方法 选取患者出院日作为调查时点；鉴于患者治疗方案在出院前2周及出院后随访1个月内均未有调整，该药物治疗方案在一定程度上可以反映住院精神分裂症患者急性期的治疗策略，且该治疗方案对患者的巩固期及维持期治疗均有重要参考意义。研究者由4位精神科主治医师及2位精神科研究生组成，调查开始前针对本研究流程进行了统一规范的培训。采用自编住院精神分裂症患者调查表从住院电子信息系统中收集患者的社会人口学资料、临床疾病相关资料和出院日处方信息资料。将出院处方为单一抗精神病药的患者归为AMP组；联合≥2种抗精神病药的患者归为APP组[6]。

1.2.2 统计学方法 使用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计分析，符合正态性的计量资料之间的差异使用t检验或方差分析进行检验，不符合的则使用非参数检验。比较计数资料之间的差异使用卡方检验。应用多因素Logistic回归来进行联合用药影响因素的分析。

2 结果

2.1 分组情况及两组一般资料比较

共有801例患者纳入统计，其中437例(54.6%)归为AMP组，364例(45.4%)归为APP组；APP组患者中有162例(44.5%)联用氯氮平，有146例(40.1%)联用奥氮平，两者中均包含了24例(6.6%)同时联用氯氮平和奥氮平的患者。与AMP组相比，APP组患者的年龄和起病年龄小、住院时间长、住院次数多以及总病程长，差异均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.2 APP影响因素回归分析

以使用AMP或者APP作为二分类因变量，以具有统计学差异的起病年龄、住院次数、住院天数、总病程以及有无联用氯氮平或奥氮平作为自变量纳入回归模型中，采用Forward:Conditional方法进行多因素的Logistic回归分析。回归模型中所列举的因素对住院精神分裂症患者选择使用AMP方案或者APP方案具有23.2%的解释度(NagelkerkeR2=0.232)。回归分析显示，患者的起病年龄、住院天数、住院次数以及有无联用氯氮平或者奥氮平是患者接受APP的影响因素(P<0.05或P<0.01)。见表2。

3 讨论

本研究结果显示，45.4%的住院精神分裂症患者接受APP，这与既往研究报道的50%基本相符[4]。当前关于APP的证据支持较为有限[7]，相反多数研究则指出APP有增加药物不良反应、引起药物相互作用、降低服药依从性和增加治疗费用等不利因素[8]，通常是在对足量足疗程AMP应答较差、疗效不佳的患者中才推荐使用[9]。临床上采用APP的目的就是为了获得更好或更快的疗效，而接受APP的患者可能会面临上诉各种潜在风险。因此，在精神分裂症患者的治疗过程中，疗效和风险均是精神科医生不容忽视的问题。

表1 AMP组与APP组一般资料比较(例数，

注：a家族史“不详”4例，故不纳入；M为中位数；P25,P75为四分位间距；b为非参数检验

表2 APP影响因素的回归分析

本研究发现住院精神分裂症患者的起病年龄越早，其接受APP的风险就越高。这可能与早发精神分裂症患者病程迁延、神经发育损害程度严重、预后不佳的特点有关[10]。相较于成年起病的患者，其发展为难治性精神分裂症的风险更高，临床治疗难度也更大。此外，本研究还发现住院次数越多及本次住院时间越长的患者更倾向于接受APP。Jobe等[11]研究发现，反复多次住院及住院时间长的患者，其疾病趋于慢性化、严重化和难治化，从而导致患者更有可能接受APP。结合患者的一般情况及回归分析结果，提示在临床实践中，住院精神分裂症患者是否接受APP可能与其自身社会人口学因素关系不大，而与患者临床疾病相关因素的关系更为密切，这与张云淑等[12]研究结论基本一致。

本研究回归分析发现，相较于AMP组，APP组有更大的可能联用氯氮平或奥氮平进行治疗。本研究在住院精神分裂症患者的APP处方调查中发现联用氯氮平或奥氮平的比例高达78.0%，先前国内的APP处方调查[13-14]也显示联用比例最高的药物是氯氮平或奥氮平。氯氮平作为一种非典型抗精神病药，具有疗效好、成本低及锥体外系反应少等特点，是难治性精神分裂症的一线治疗选择[15]。然而有研究[16]报道称约40%～70%患者对足量、足疗程的氯氮平缺乏反应。对此，Miyamoto等[17]推荐可以在氯氮平的基础上联用其他抗精神病药进行增效治疗。同为非典型抗精神病药的奥氮平因其较高的使用率而逐渐受到关注，国外多项研究指出，在精神分裂症的治疗上奥氮平和氯氮平具有相似的治疗效果，甚至是在难治性精神分裂症患者中高剂量的奥氮平与氯氮平也并没有显著差异[18-19];且二者相较于其他一代或二代抗精神病药具有一定的优势[20]。APP组患者更多的联用氯氮平或奥氮平，从侧面反映了APP组较AMP组患者病情更严重、更难治。

本研究的局限性：第一，本研究基于横断面处方调查，属回顾性研究，拟后期开展前瞻性研究；第二，本研究仅调查了广州市惠爱医院住院精神分裂症患者APP处方模式，该结果并不能代表不同地区、不同等级医院的APP处方模式的现况，拟后期与其他地区不同医院合作，使研究样本和数据更具代表性；第三，本研究仅收集了2014年住院精神分裂症患者的相关资料，拟后期继续收集近年住院精神分裂症患者的相关资料，进一步做纵向比较，从而全面了解APP处方模式的现况变化及影响因素。

综上所述，单一药物治疗在住院精神分裂症患者的处方模式中占主导地位，但联合用药现象仍相当普遍。住院精神分裂症患者APP处方模式的选择受多个因素的影响，其中与患者疾病相关因素的关系更为紧密，本研究结果可能提示慢性、重性和难治性的患者更倾向于接受APP。

[1]Ramos MA.Drugs in context:a historical perspective on theories of psychopharmaceutical efficacy[J].J Nerv Ment Dis,2013,201(11):926-33.

[2]舒良.精神分裂症防治指南[M].北京:北京大学医学出版社,2007：35-76.

[3] McGorry P.Royal australian and New Zealand college of psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia and related disorders[J].Aust N Z J Psychiatry,2005,39(1-2):1-30.

[4]Wolff-Menzler C,Hasan A,Malchow B,et al.Combination therapy in the treatment of schizophrenia[J].Pharmacopsychiatry,2010,43(4):122-129.

[5]Li Q,Xiang YT,Su YA,et al.Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia patients in China and its association with treatment satisfaction and quality of life:findings of the third national survey on use of psychotropic medications in China[J].Aust N Z J Psychiatry,2015,49(2):129-136.

[6]Tapp AM,Wood AE,Kilzieh N,et al.Antipsychotic polypharmacy:do benefits justify the risks[J].Ann Pharmacother,2005,39(10):1759-1760.

[7]Correll CU,Rummel-Kluge C,Corves C,et al.Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Schizophr Bull,2009,35(2):443-457.

[8]Lehman AF,Lieberman JA,Dixon LB,et al.Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia,second edition[J].Am J Psychiatry,2004,161(Suppl 2):1-56.

[9]Gallego JA,Nielsen J,De Hert M,et al.Safety and tolerability of antipsychotic polypharmacy[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(4):527-542.

[10]Olfson M,Gerhard T,Huang C,et al.Comparative effectiveness of second-generation antipsychotic medications in early-onset schizophrenia[J].Schizophr Bull,2012,38(4):845-853.

[11]Jobe TH,Harrow M.Long-term outcome of patients with schizophrenia:a review[J].Can J Psychiatry,2005,50(14):892-900.

[12]张云淑,司天梅,栗克清.2006年我国十省市抗精神病药联合用药情况调查及其影响因素分析[J].中华精神科杂志,2012,45(4)：207-212.

[13]梁军,张向阳.住院精神分裂症患者抗精神病药联合使用合理性的病例分析[J].中国心理卫生杂志,2015,29(1)：47-52.

[14]王来海,黄洪勇,钱东丽.住院精神病患者抗精神病药应用现状调查[J].中国临床药学杂志,2005,14(4):247-249.

[15]杨勇,盖海军,王秀艳,等.苏州市精神分裂症患者抗精神病药物使用现况调查[J].临床精神医学杂志,2015,(1):39-41.

[16]Stahl SM,Morrissette DA,Citrome L,et al.Meta-guidelines for the management of patients with schizophrenia[J].CNS Spectr,2013,18(3):150-162.

[17]Miyamoto S,Jarskog LF,Fleischhacker WW.Schizophrenia:when clozapine fails[J].Curr Opin Psychiatry,2015,28(3):243-248.

[18]Souza JS,Kayo M,Tassell I,et Efficacy of olanzapine in comparison with clozapine for treatment-resistant schizophrenia:evidence from a systematic review and meta-analyses[J].CNS Spectr,2013,18(2):82-89.

[19]Bitter I,Dossenbach MR,Brook S,et al.Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2004,28(1):173-180.

[20]Volavka J,Czobor P,Sheitman B,et al.Clozapine,olanzapine,risperidone,and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder[J].Am J Psychiatry,2002,159(2):255-262.

Influencing factors of antipsychotic polypharmacy in inpatients with schizophrenia

LEI Chao-bin,ZHANG Jie,HE Hong-bo,ZHOU Yan-ling,SUN Bin,FAN Ni.

The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University (Guangzhou Huiai Hospital)，Guangzhou 510370,China

Objective： To explore the influencing factors of antipsychotic polypharmacy in inpatients with schizophrenia. Method：A continuous sample of 801 schizophrenic inpatients was enrolled.Patients' socio-demographic data,clinical characteristics and prescriptions were recorded and compared between the inpatients with antipsychotic polypharmacy and with antipsychotic monopharmacy.Associations were analyzed by multiple Logistic regression. Results：Three hundred and four patients (45.4%) received antipsychotic polypharmacy,284 (78.0%) of whom combined with clozapine or olanzapine.Multiple Logistic regression analysis indicated that age of onset,times of hospitalization,length of stay and whether to use clozapine or olanzapine were associated with antipsychotic polypharmacy (P<0.05),which accounted for 23.2% variance of the antipsychotic polypharmacy. Conclusion：Compared with schizophrenic inpatients with antipsychotic monopharmacy,patients with antipsychotic polypharmacy demonstrate younger age of onset,more times of hospitalization,longer length of stay and were more likely to use clozapine or olanzapine in combination.

schizophrenia; antipsychotics; polypharmacy; influencing factors

广州市医药卫生科技项目(20151A011040，20141A011040)

510370 广州医科大学附属脑科医院(广州市惠爱医院)

范妮，E-Mail：fanni2005@126.com

R749.3

A

1005-3220(2017)02-0089-03

2017-07-27

2016-11-14)