Graves病患者Visfatin水平及其与甲状腺激素的相关性研究

王小英，廖 鑫，张 旋，李明泽

(遵义医学院附属医院 内分泌科，贵州 遵义 563099 )

临床医学研究

Graves病患者Visfatin水平及其与甲状腺激素的相关性研究

王小英，廖 鑫，张 旋，李明泽

(遵义医学院附属医院 内分泌科，贵州 遵义 563099 )

目的 探讨Graves’s病(Graves disease，GD)患者血清Visfatin(内脏脂肪素)水平及其与甲状腺激素的相关性。方法 选取2014年10月至2015年4月30例在我院内分泌科门诊初治并确诊的GD患者作为GD组；另选同期健康体检人群 25例为正常对照组。分析对照组和GD组患者治疗前后Visfatin和甲状腺激素受体抗体(Thyrotrophin receptor antibody, TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody, TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲状腺激素的水平，并分析Visfatin与其相关性。结果 与对照组比较，GD组患者的Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb显著增加(P<0.001)；GD组患者经治疗后血清Visfatin较治疗前显著降低(P<0.001)，TRAb、TPOAb、TGAb较治疗前统计学无差异；相关分析显示Visfatin与游离三碘甲状腺原氨酸(Free thriodothyronine,FT 3)、游离甲状腺素(Free thyroxin，FT 4)呈正相关，与促甲状腺素呈负相关。结论 Graves病患者的Visfatin水平升高,并与甲状腺功能相关，Visfatin可能参与了Graves病的发生与发展。

Graves’s病；Visfatin；甲状腺自身抗体；甲状腺激素

Graves’s病是指在遗传因素和环境因素共同作用基础上，因感染或精神创伤等应激因素诱发的以甲状腺功能亢进为表现的内分泌疾病，其具有器官特异性和自身免疫性。GD是目前公认的甲状腺功能亢进症(甲亢)的最常见病因，约占甲亢病因的80%～85%。促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 是甲状腺组织的主要自身抗体[1]。内脏脂肪素(Visfatin)是一种由脂肪细胞分泌的脂肪因子，既往研究结果显示其不仅参与了糖脂代谢的过程，还能够通过自分泌或旁分泌途径参与机体能量代谢和免疫调节[2-5]。而GD患者往往伴有糖类和脂类代谢紊乱，这提示内脂素可能在GD的发生发展中起着一定的作用[6]。因此，本研究旨在观察GD患者的Visfatin及甲状腺自身抗体水平的变化，并分析与甲状腺功能相关性，为探讨Visfatin与GD发生、发展的关系提供线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据GD病例入选标准选取2014年10月至2015年4月30例在我院内分泌科门诊确诊的初治GD患者作为GD组和对照组，其中男性16例、女性14例；年龄21～64岁，平均(41.13±10.86)岁；病程1个月～4年，平均(1.4±2.2)年。同期选取在我院体检的健康参与者25例作为对照组，其中男性8例，女性17例；年龄21～60岁，平均(41.44±10.36)岁。年龄和性别等指标在对照组与GD病例组两组间差异无统计学意义。

1.2 GD病例入选标准和排除标准 入选标准：新诊断的、未予治疗的确诊GD患者。GD的诊断标准:①有典型或不典型高代谢症候群临床表现；②体检提示弥漫性甲状腺肿大,伴或不伴突眼；③实验室血清学检查提示游离三碘甲状腺原氨酸(FT3,free triiodothyronine)、游离甲状腺激素(FT4,free thyroxin)升高，促甲状腺激素(TSH,thyroid stimulating hormone)降低，和(或)TRAb阳性。病例排除标准：桥本氏甲状腺炎、毒性结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、无症状型甲状腺炎等其他原因导致的甲状腺毒症。另外排除近期有大量或长期射线接触史、131碘治疗史的患者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 GD组患者给予甲巯咪唑片(10 mg×100片德国默克雪兰诺有限公司)和普萘洛尔(10 mg×100片江苏亚邦艾普森药业有限公司)联合治疗，其中甲巯咪唑片起始剂量为30 mg/d，普萘洛尔起始剂量为30 mg/d，治疗前及治疗后2个月分别对血清Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb和甲状腺激素水平进行测定。

1.3.2 检测方法 分别分析对照组、GD组患者治疗前后静脉血Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb和甲状腺激素的水平。GD组患者在治疗前和治疗后清晨抽取静脉血5mL，采用西门子全自动化学发光分析仪对FT3、FT4、TSH等甲状腺激素水平进行分析，采用罗氏e601电化学发光分析仪对TRAb、TPOAb、TGAb水平进行分析，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血清Visfatin水平(试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司)，检测方法严格按照操作手册进行。

2 结果

2.1 两组人群一般资料及Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb水平的比较 与对照组比较，GD组Visfatin、TRAb水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)(见表1)。

表1 两组一般资料及Visfatin、TRAb水平的比较

组别例数 (男/女)年龄(岁)(x±s)病程(年)(x±s)FT3(pmol/L)M(X25,X75)FT4(pmol/L)(x±s)TSH(pmol/L)M(X25,X75)对照GD25 (8/17)30 (16/14)44.40±10.3644.13±10.601.4±2.25.7(5.1,6.0)18.9.3(14.4,21.6)16.49±2.66 60.52±25.762.236(1.699,3.088)0.004(0.003,0.005)

续表

组别例数Visfatin(pg/mL)M(X25,X75)TRAb(fml/mL)(x±s)TGAb(pmol/mL)M(X25,X75)TPOAb(pg/mL)(x±s)对照2544.2(29.8,56.8)<0.321.3(16.4,33.6)35.14±19.88GD30146.2(120.5,216.8)*9.53(4.63,17.3)*229.65(41.15,656.65)*212.72±169.81*

*与对照组比较，P<0.05。

2.2 GD组治疗前后Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb和甲状腺激素水平的变化 与治疗前比较，GD组治疗后TSH水平升高(P=0.003)，而Visfatin、FT3、FT4水平均下降，差异均有统计学意义(P<0.001)；TRAB水平下降，但差异无统计学意义(P=0.098，P=0.103，P=0.540,见表2)。

表2 GD组治疗前后有关指标变化(n=30)

指标治疗前治疗后Visfatin(pg/mL,M(X25,X75))146.2(120.5,216.8)107.4(80.4,156.0)*TRAb(fml/mL,x±s)9.53(4.63,17.3)9.27(5.61,18.31)TPOAb(pg/mL,x±s)212.72±169.81175.19±147.95TGAb(pmol/mL,M(X25,X75))229.65(41.15,656.65)317.5(54.9,537.3)FT3(pmol/mL,M(X25,X75))18.9(14.4,21.6)6.8(4.8,8.6)*FT4(pmol/mL,x±s)TSH(uIu/mL,M(X25,X75))60.52±25.760.0040(0.002,0.046)22.25±11.11*0.0075(0.001,15.830)*

*与治疗前比较，P<0.05。

2.3 Visfatin与TRAB、TPOAb、TGAb和甲状腺激素的相关性分析 GD患者Visfatin与FT3、FT4均呈正相关(r=0.775，P<0.05；r=0.732，P<0.01)；与TSH均呈负相关(r= -0.427，P<0.05)；与TRAB、TPOAb、TGAb无显著相关性(见表3)。

表3 Visfatin与TRAB、TPOAb、TGAb和甲状腺激素的相关性分析

其他变量VisfatinrPFT30.775<0.05FT40.732<0.01TSH-0.427<0.05

3 讨论

近年来，不断有研究发现脂肪细胞的内分泌功能，Visfatin是新近发现的一种在脂肪细胞中具有较高分泌量的脂肪细胞因子，最初发现其功能主要是促进胰岛B细胞增殖克隆，且主要由内脏脂肪分泌产生。既往研究表明，与肥胖相关的糖尿病及代谢综合征均与内脏脂肪密切相关，探究内脏脂肪和皮下脂肪不同功能有助于改善肥胖介导的胰岛素抵抗程度以及代谢综合征的临床症状。Visfatin作为分泌量较高的脂肪细胞因子，值得进一步探究其在内脏脂肪与糖尿病等疾病中的相关性及治疗作用。

既往研究表明，Visfatin与机体炎症反应和免疫应答密切相关[7]，Visfatin水平在不同的自身免疫性疾病中均表现有所增加。例如炎性肠病患者的血浆中Visfatin水平明显增加，其结肠组织中Visfatin mRNA的表达亦显著增加[8]；另外类风湿性关节炎患者的血清Visfatin浓度亦显著高于正常人[9-10]。

众所周知，细胞因子在甲状腺细胞的免疫调节和免疫稳定的维持中发挥着重要作用。细胞因子分泌紊乱会直接或间接导致甲状腺滤泡上皮细胞的生长和分化功能失衡，从而最终导致甲状腺免疫功能紊乱和甲状腺激素的合成与分泌异常，即甲状腺功能紊乱[11]，而另一方面甲状腺功能紊乱亦可加重机体免疫损伤的程度，导致机体多种促炎症细胞因子分泌增加，进一步加剧甲状腺疾病的恶化。GD的发病机制主要是体液免疫和细胞免疫的异常。其中体液免疫表现为甲状腺自身抗体的升高，如血清TRAb、TPOAb和TGAb水平升高。TRAb是一种不均一多克隆抗体，可分为甲状腺刺激抗体( TSAb,TSH stimulating antibody) 和甲状腺阻断抗体( TSBAb,TSH stimulating block antibody) 两种，TSAB和TSBAB分别作用在促甲状腺激素受体( TSHR,TSH receptor) 的胞外区域不同结合位点上。目前学者一致认为TSAb是引起 GD 的主要影响因素。TPOAb、TGAb均属破坏性抗体，TPOAb的靶抗原是甲状腺过氧化物酶，TGAb的靶抗原是甲状腺球蛋白。TPOAb和TGAb均可与甲状腺抗原发生免疫反应，一方面与B淋巴细胞一起破坏甲状腺滤泡，另一方面还可以通过细胞毒性 T 细胞(或自然杀伤细胞)直接杀伤甲状腺滤泡细胞；或通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)直接破坏甲状腺滤泡，从而最终促进甲状腺激素释放，引起甲亢及其各种临床表现。

在本研究中，30例GD患者Visfatin水平均明显高于健康对照组。在对甲亢患者治疗后，与治疗前相比Visaftin水平显著下降，同时伴有甲状腺激素水平的下降，提示Visaftin与甲状腺激素代谢之间可能存在互相调控作用。TRAb、TPOAb和TGAb水平在GD患者组与健康对照组间比较具有显著差异(P<0.05)，但在治疗前后无差异，说明通过药物治疗后甲状腺功能的缓解，并不与患者的免疫缓解同步。通过实验数据相关分析发现，血浆Visfatin水平与FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关；与TRAb、TPOAb和TGAb无相关性，说明Visfatin与GD患者的自身免疫性反应之间可能存在着非常复杂的关系，至于具体关系如何仍待进一步探究。

综上所述，GD患者血中Visfatin浓度升高，说明Visfatin可能与其他细胞因子共同促进甲状腺组织炎症的发生，在甲状腺自身免疫性疾病的发病过程中发挥着重要的作用。未来在临床工作中是否可以将血清Visfatin作为诊断Graves病和判断GD患者预后的一项新的参考指标还有待进一步研究证实。

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[收稿2016-10-21;修回2016-11-30]

(编辑：王福军)

Study on the relationship between Visfatin and thyroid hormone in patients with Graves’s disease

WangXiaoying,LiaoXin,ZhangXuan,LiMingze

(Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)

Objective To explore the relationship between the serum Visfatin and thyroid hormone in patients with Graves’s disease.Methods 30 patients with Graves’s disease (GD) were selected from the outpatients of endocrinology in our hospital, and marked as GD group. Meanwhile, 25 healthy persons were selected as control group. Before and after treatment, the levels of Visfatin, thyrotrophin receptor antibody (TRAb), thyroglobulin antibody (TGAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), and thyroid hormone in patients was analyzed, and the relationship among the factors was evaluated. Results Compared with the control group, the levels of Visfatin, TRAb, TPOAb, and TGAb were significantly increased in GD group before treatment (P<0.001). And the level of Visfatin was decreased after treatment (P<0.001). There were no significant changes in the levels of TRAb, TPOAb, TGAb. Correlation analysis showed that Visfatin was positively associated with free thriodothyronine and free thyroxin, and negatively associated with thyroid stimulating hormone.Conclusion The level of Visfatin was increased in patients with GD. It was considered that Visfatin could have a notable influence on thyroid function. Visfatin might be associated with the development of GD.

Graves’s disease; Visfatin; thyroid autoantibody; thyroid hormone

遵义市科技局基金资助项目(NO：遵市科合社字[2013]39)。

R581.1

A

1000-2715(2017)01-0075-04