双丙戊酸钠的合成工艺研究

宗智慧，王宁宁，陶兆林(蚌埠医学院公共基础学院，安徽蚌埠 233030)

双丙戊酸钠的合成工艺研究

宗智慧，王宁宁，陶兆林
(蚌埠医学院公共基础学院，安徽蚌埠 233030)

本文结合工业生产实际，经过大量实验对双丙戊酸钠的合成工艺进行了考察，优化出了适合工业化生产的双丙戊酸钠合成新工艺，并通过1H-NMR、13C-NMR等分析手段对双丙戊酸钠及重要中间体的结构进行了表征。此工艺收率高、环境友好、反应条件温和、操作简便,可为双丙戊酸钠原料药的工业化生产提供参考。

双丙戊酸钠；合成工艺；结构表征

双丙戊酸钠(Divalproex Sodium)商品名为Depakote，其抗痫谱广、疗效好,较丙戊酸钠不良反应轻，药物相互作用少，是目前治疗癫痫的一线药物，在临床上应用较广泛，其原研厂家为美国雅培公司[1-3]，尚无国内制药企业生产。丙戊酸钠是合成双丙戊酸钠的重要中间体，文献报道的丙戊酸钠的合成方法主要有：丙二酸酯[4]或氰基乙酸酯[5]与溴丙烷在醇钠或在相转移催化条件下缩合，然后水解、脱羧、成盐而制得；乙酰乙酸酯与烯丙基氯或溴丙烷[6-7]在碳酸钾、离子交换树脂或相转移催化条件下缩合，再经在醇钠的作用下脱乙酰基、水解、氢化、成盐等反应制得。目前文献报道[8-9]的双丙戊酸钠的主要合成方法如图1所示。这些方法收率普遍较低且操作繁琐，有些方法用到的溶剂为有毒、有腐蚀性或管制试剂，有些需要使用相转移催化剂，这些问题均不利于工业化生产。本文通过文献调研和大量实验，详细研究了双丙戊酸钠的合成工艺并着重优化了最后一步反应，最终得到了一条较理想的双丙戊酸钠的合成工艺路线。具体合成路线如图2所示。

1 仪器和试剂

1.1 仪器

核磁共振波谱仪(德国Bruker ARX-500M)；磁力搅拌器(DF-101S，邦西仪器科技有限公司)；旋转蒸发仪(德国RV10Basic plus)；酸度计(PHS-3CT，上海大普仪器有限公司)；显微熔点测定仪(X-6，北京泰克仪器有限公司)。

1.2 主要试剂

丙二酸二乙酯(AR，永华化学科技有限公司)；溴丙烷(AR，永华化学科技有限公司)；乙醇钠(AR，永华化学科技有限公司)；浓盐酸(AR，北京化工厂)；氢氧化钾(AR，南京化学试剂股份有限公司)；乙酸乙酯(AR，北京化工厂)。

图1 文献报道合成双丙戊酸钠的主要方法

图2 双丙戊酸钠的合成路线

2 实验方法

2.1 二丙基丙二酸二乙酯的合成

将120.0 ml乙醇钠加入圆底烧瓶，加热至75 ℃，在搅拌条件下滴入20.0 ml丙二酸二乙酯，滴完继续搅拌10 min，向反应瓶内加入30.0 ml溴丙烷，加完后升温回流反应4 h。减压回收乙醇，抽滤,干燥即得二丙基丙二酸二乙酯粗品。

2.2 二丙基丙二酸的合成

将88 ml无水乙醇加入上步反应所制得的二丙基丙二酸二乙酯粗品中，搅拌至固体完全溶解，边搅拌边滴加40% KOH水溶液144 g，滴完后将反应瓶移入80 ℃油浴内回流反应5 h。反应结束后120 ℃蒸馏反应液至无馏出液，冷却，向剩余反应液中滴加浓盐酸至pH=1，固体析出，抽滤，滤饼80℃烘干得二丙基丙二酸粗品。粗品直接投入下步反应。

2.3 丙戊酸的合成

将二丙基丙二酸粗品于180 ℃加热搅拌3 h进行脱羧反应，反应结束后冷却、抽滤，用乙酸乙酯洗滤饼至洗出液TLC检测无丙戊酸，减压回收滤液中的乙酸乙酯，剩余物进行减压蒸馏，收集112～114 ℃(1.06 kPa)的馏分，即得丙戊酸9.52 g。

2.4 丙戊酸钠的合成

边搅拌边向上步反应制得的丙戊酸中滴加30%NaOH溶液至反应液pH为8～9，将水蒸干后所得固体即丙戊酸钠粗品。将16 ml乙酸乙酯加入丙戊酸钠粗品，95 ℃回流至固体完全溶解，冷却至室温后抽滤，将滤饼真空干燥至恒重，即得得丙戊酸钠纯品10.69 g，反应总收率为49.48%。1H-NMR(D2O)δ：2.08-2.17(1H，m,2-CH),δ：1.09-1.21(4H,m,3-CH2,1’-CH2),1.24-1.39(4H,m,4-CH2, 2’-CH2)，0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.71(1-C)，48.82(2-C)，35.29(3-C；1’-C)，20.58(4-C；2’-C)，13.45(5-C；3’-C)。

2.5 双丙戊酸钠的合成

将丙戊酸钠8.3 g，丙戊酸7.2 g，乙酸乙酯5 ml，依次加入100 ml圆底烧瓶，60 ℃加热搅拌使固体完全溶解，继续搅拌反应2 h，反应完成后室温冷却，抽滤，滤饼真空干燥，得双丙戊酸钠15.32 g，收率98.84%，五步反应总收率为49.40%。1H-NMR(D2O)δ：2.10-2.19(1H，m,2-CH),1.24-1.39(4H,m,4-CH2,2’-CH2),δ：1.12-1.22(4H,m,3-CH2,1’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.49(1-C)，48.63(2-C)，35.23(3-C；1’-C)；20.55(4-C；2’-C)；13.44(5-C；3’-C)。

3 结果与讨论

以最终双丙戊酸钠的收率及反应过程中固体溶解所用的时间为指标，固定其他反应条件不变，重点对最后一步反应的溶剂及其用量、反应温度、反应时间及析晶条件做了考察，实验结果如表1所示。

表1 反应条件对双丙戊酸收率及固体溶解时间的影响

当溶剂用乙醇时，反应产物粘度较大，容易吸水，导致过滤困难，收率较低；当溶剂用丙酮时溶剂用量较大，产率也不理想，故本实验选用实验收率和溶剂用量都较合理的乙酸乙酯作为溶剂；溶剂用量选用5 mL，用量过少会导致反应时固体溶解困难，用量过多很导致产率下降；产物在室温条件和在冰水条件下析晶对产率影响不大，为节约能源，选择室温析晶。用以上试验条件合成的双丙戊酸钠纯度和收率都较理想。

4 结论

本文结合生产实际情况，通过大量试验对双丙戊酸钠的合成工艺进行了考察，并着重优化了最后一步反应的溶剂、温度及析晶条件等对反应收率及产物纯度的影响，得到了纯度和收率都较好的双丙戊酸钠合成新工艺，并通过1H-NMR、13C-NMR等分析手段表征了双丙戊酸钠及其中间体丙戊酸钠的结构。此工艺收率高、环境友好、反应条件温和、操作简便,为双丙戊酸钠原料药的大规模工业化生产提供了参考。

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Improved Synthesis Process of Divalproex Sodium

ZONG Zhi-hui,WANG Ning-ning,TAO Zhao-lin

(Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030，China)

Combined with the actual situation in production,based on a large number of experements.The effects of Divalproex Sodium on synthetic route was optimized,explored the suitable for industrialized production of Divalproex Sodium in new technology. The structure was characterized by1H-NMR and 13C-NMR.This synthetic route is high yield, environment- friendly, the reaction conditions are mild,simple, easy to operate, and suitable for scale-up production.

Divalproex Sodium; synthetictechnology; structure characterization

2017-01-19

安徽省高等教育振兴计划项目“制药工程新专业建设”(2014zytz014)；蚌埠医学院自然科学基金项目“3.1类新药双丙戊酸钠原料药的合成工艺研究”(BYKY1435)。

宗智慧(1985- )，女，助教，硕士，从事药物合成工艺研究。

陶兆林(1964- )，男，教授，硕士，从事有机化学、药物合成、杂化化学研究。

R914.5

A

2095-7602(2017)04-0050-04