不同微创治疗方法对HBV相关原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的预后影响

李梦阁， 赵亚林， 刘晓利， 王欣慧， 江宇泳， 杨志云

(1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心, 北京 100015； 2 北京中医药大学东直门医院， 北京 100015)

不同微创治疗方法对HBV相关原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的预后影响

李梦阁1，2， 赵亚林2， 刘晓利1， 王欣慧1， 江宇泳1， 杨志云1

(1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心, 北京 100015； 2 北京中医药大学东直门医院， 北京 100015)

目的 分析微创治疗对HBV相关原发性肝癌(PHC)合并门静脉癌栓(PVTT)的患者1年生存的影响，以指导临床治疗。方法 收集首都医科大学附属北京地坛医院从2012年1月-2014年12月诊断为HBV相关PHC合并PVTT的患者，经筛选符合纳排标准的共191例。对患者进行随访，观察患者存活时间，将其分为生存组和死亡组，采集患者的人口学特征及相关临床指标信息。计量资料组间比较采用t检验或Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采用χ2检验。多因素分析采用Cox回归模型分析。结果 6个月内存活的患者共80例，接受微创治疗的52例(65%)，1年内存活的共57例，接受微创治疗的36例(63.16%)。微创治疗与否对HBV相关PHC合并PVTT患者6个月生存率有影响，差异有统计学意义(χ2=5.419，P=0.009)；对其1年生存率无影响(χ2=1.881，P=0.093)，但对其生存时间有影响，结果有统计学意义(P=0.001)。Cox多因素分析得出DBil和GGT为HBV相关PHC合并PVTT 1年生存的危险因素，微创治疗是1年生存的保护因素(风险比分别是0.812、1.007、1.002,P值分别为<0.001、0.002、0.017)。结论 HBV相关PHC伴PVTT患者应尽早采取射频消融联合经肝动脉化疗栓塞术的治疗手段，可延长早期生存时间。

肝肿瘤； 门静脉癌栓； 治疗； 预后

2015年《全球癌症报告》最新数据显示，2012年全球新发肝癌居癌症发病率的第6位，死亡患者居癌症死亡人数的第2位。在我国历年调查结果显示肝癌占我国肿瘤死亡人数的第2位，占全世界肝癌死亡总数的55%[1]。原发性肝癌(PHC)起病隐匿，早期一般无明显临床症状，诊断困难，发现时大多已为中晚期，病情迅速进展，且复发率和转移率也较高，是严重危害人类健康疾病之一。近年来，随着微创治疗技术的发展，肝癌的预后有了一定的改善，但也有研究[2]显示近20 年来肝癌患者生存率未得到明显的提高。肝癌发生发展过程中易侵犯门静脉形成门静脉癌栓(portalvein tumor thrombus，PVTT)。有文献[3]报道PVTT发生率为44.0%～62.2%，PVTT促进了癌细胞的肝内播散及肝外转移，导致治疗失败，如不及时治疗，其中位生存期仅为2.7～ 4.0个月[4-5]，病死率远高于无癌栓的患者。本文旨在通过对HBV相关PHC合并PVTT 1年内死亡与存活患者的临床生化指标及不同微创治疗方法的比较，指出不同微创方法对HBV相关PLC合并PVTT患者预后的影响，以指导临床。

1 资料及方法

1.1 研究对象 回顾性收集2012年1月-2014年12月在首都医科大学附属北京地坛医院住院治疗的HBV相关PHC合并PVTT的患者366例，经过筛选纳入研究191例。随访6个月内死亡111例(6个月死亡组)，生存80例(6个月生存组)；1年内死亡134例(1年死亡组)，生存57例(1年生存组)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)年龄18～85岁，性别不限；(2)诊断标准符合《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[6]，HBsAg阳性及影像学提示PVTT者。排除标准：(1)合并有其他噬肝病毒和非噬肝病毒感染者；(2)合并心、肺、肾、脑、血液等重要脏器严重疾病伴功能不全患者；(3)合并严重精神疾病的患者;(4)转移性肝癌患者；(5)临床资料不全者。

1.3 研究内容 采集HBV相关PHC合并PVTT患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史及影像学资料，不同微创治疗方法，实验室指标：血常规、肝肾功能、凝血功能、病毒学指标、肿瘤学指标和免疫学指标。

表1 1年生存组与1年死亡组患者的基线特征比较

2 结果

2.1 一般资料 经随访发现191例患者的6个月病死率为58.12%(111例)，1年病死率为70.16%(134例)，中位生存时间为5个月。经微创治疗的患者103例，其中6个月内死亡51例，生存52例，1年内死亡67例，生存36例；未经过微创治疗的有88例，其中6个月内死亡60例，生存28例，1年内死亡67例，生存21例。

2.2 1年死亡组与1年生存组基线特征比较 2组年龄、性别、饮酒史、AFP、Alb、HBV DNA、微创治疗差异均无统计学意义(P值均>0.05)。2组的WBC、ALT、AST、DBil、LDH、GGT及PLT差异均有统计学意义(P值均<0.05)。其中1年死亡组的WBC、AST、DBil、LDH、GGT较高，考虑与炎症及肝损伤较重相关，PLT较低则与门静脉压增高脾功能亢进相关(表1)。

2.3 影响HBV相关PHC合并PVTT患者1年生存的多因素分析 将单因素分析P<0.2的基线参数进行多因素Cox回归，结果表明，DBil和GGT为HBV相关PHC合并PVTT 1年生存的危险因素，微创治疗是1年生存的保护因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影响HBV相关PHC合并PVTT 1年死亡的多因素Cox回归分析

2.4 HBV相关PHC合并PVTT患者1年死亡的独立危险因素的ROC曲线 分析微创治疗、DBil和GGT 3个独立危险因素的ROC曲线，得出其ROC曲线下面积分别为0.565、0.574、0.703(图1)。

图1 不同独立危险因素的ROC曲线

2.5 不同微创治疗方法对患者生存的影响 Cox多因素分析显示微创治疗对患者生存有影响，进一步分析不同微创治疗对患者生存的影响，结果显示：1年生存组接受微创治疗的患者中以射频消融+经肝动脉栓塞化疗术(TACE)治疗的最多，占42.11%，接受射频消融+TACE联合治疗的生存率最高。将射频消融+TACE联合治疗与单独应用TACE和单独应用射频消融以及未采用微创治疗的生存率进行比较，差异有统计学意义(χ2=13.163，P=0.004)。其中射频消融+TACE与单独TACE治疗、无微创治疗比较，差异均有统计学意义(P值分别为0.014、0.003)(表3)。

表3 不同微创治疗方法对1年内患者生存的影响[例(%)]

2.6 不同微创治疗方法的生存曲线 比较不同微创治疗方法的生存曲线得出不同微创治疗方法对HBV相关PHC合并PVTT的生存时间差异有统计学意义(P=0.001)，其中射频消融+TACE联合治疗的生存时间明显高于单独采用射频消融治疗、单独采用TACE治疗及未采用微创治疗的患者(图2)。

图2 不同微创治疗方法的生存曲线 1：射频消融+TACE治疗；2：TACE；3：射频消融治疗；4：无微创治疗

2.7 微创治疗对患者6个月生存的影响 微创治疗对患者1年生存率经单因素分析无意义，但Cox多因素分析结果显示有意义，因此进一步分析微创治疗对患者6个月的生存影响，结果显示：6个月内存活的患者共80例，其中接受过微创治疗的患者52例(52/103)，未接受过微创治疗的患者28例(28/88)，差异有统计学意义(χ2=6.127，P=0.010)。

3 讨论

随着现代医学科技的发展，肝癌的治疗方法越来越多，如手术切除、TACE、射频消融术、靶向药物治疗(索拉非尼)等。虽然外科手术是PHC最有可能治愈的方法，但单纯手术治疗合并 PVTT的PHC效果并不理想，王志明等[7]回顾性分析了335例PHC合并PVTT患者，结果显示外科手术切除组及 TACE 组中位生存期分别为 4.46和5.65个月，差异无统计学意义(P=0.455)；6、12个月生存率分别为30.7%、38.7%与 12.1%、19.2%，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，因此外科手术与TACE相比在生存方面并无差异，但外科手术治疗创伤较大，因此目前临床多采用微创治疗，亦有较好疗效。

目前治疗PHC的主要微创治疗手段为TACE和射频消融术。TACE是不能手术切除的中晚期肝癌患者的首选和最有效的治疗方法。 对于肝功能较好，无血管浸润和肝外扩散的肝内多发结节的中期患者(巴塞罗那分期B期)，TACE被推荐为一线治疗方案[8]。Schwarz等[9]提出中晚期肝癌合并PVTT失去手术切除机会的患者，且排除PVTT位于主干，TACE是首选治疗方法。然而，Kim等[10]研究了110例肝癌合并PVTT且癌栓位于主干的患者，分别行TACE和经导管肝动脉化疗栓塞术(TACI)治疗，分析两者的疗效和安全性，结果显示TACE组和TACI组病死率差异无统计学意义(中位生存期：14.9个月vs 14.4个月)，所以TACE对于治疗PVTT在主支的患者也是安全有效的。消融治疗是肿瘤直径≤ 3 cm 的肝癌患者的一种根治性手段，它可以取得与肝切除术相似的疗效。欧洲肝病学会亦推荐它作为治疗早期肝癌的主要治疗方法之一[11]。射频消融是目前应用最广泛的消融治疗方法，是不适合外科手术的早期肝癌(巴塞罗那分期 0～A 期)的最佳治疗方案[12]。但门静脉主干的癌栓被认为是射频消融的禁忌证[13]，因此临床较少应用于肝癌合并PVTT患者。随着技术的完善，近几年射频也开始应用于PVTT患者，且多采用联合其他微创方法治疗。如赵明等[14]研究50例合并有单支PVTT的PHC患者显示TACE组有效率为54.2%，TACE联合射频消融组有效率为87.0% (P<0.05)，表明TACE联合射频消融的疗效明显优于单独应用TACE治疗。但其研究对象为单支癌栓患者，病例较局限，本研究的研究对象为癌栓侵犯分支或主干的患者，都伴有HBV感染，肝脏受炎症累及时间更长，且进一步分析了对不同时间节点的影响。

本研究结果显示，采用射频消融+TACE治疗的患者中位生存时间明显高于无微创治疗及单独应用TACE和单独采用射频消融治疗患者的中位生存时间(11个月vs 3个月vs 5个月vs 5个月)，因此临床治疗合并PVTT的PHC患者时可以联合两种治疗方法提高患者生存时间。

考虑本研究人群为PHC合并PVTT患者，该类患者已处于TNM分期中的ⅢA期(T3bN0M0)，病情较重，总体中位生存时间仅为5个月，所以是否微创治疗对其1年生存率无影响。但数据分析显示对6个月生存率有影响，且采用不同微创治疗方法的生存曲线有差异，另外根据Cox多因素分析结果显示微创治疗是HBV相关PHC合并PVTT患者生存的保护因素。因此仍应早期采用TACE及射频消融联合治疗延长1年内生存时间。但由于本研究为单中心小样本研究，因此尚需要进一步扩大样本进行验证。

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引证本文：LI MG, ZHAO YL, LIU XL, et al. Effect of different minimally invasive therapies on the prognosis of patients with HBV-related primary liver cancer complicated by portal vein tumor thrombus[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 684-688. (in Chinese) 李梦阁， 赵亚林， 刘晓利， 等. 不同微创治疗方法对HBV相关原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的预后影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 684-688.

(本文编辑：王亚南)

Effect of different minimally invasive therapies on the prognosis of patients with HBV-related primary liver cancer complicated by portal vein tumor thrombus

LIMengge,ZHAOYalin,LIUXiaoli,etal.

(CenterforCombinedTCMandWesternMedicine,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the effect of minimally invasive therapy on the 1-year survival of patients with HBV-related primary liver cancer (PLC) complicated by portal vein tumor thrombus (PVTT), and to provide a guidance for clinical treatment. Methods A total of 191 patients who were diagnosed with HBV-related PLC complicated by PVTT in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, from January 2012 to December 2014 and met the inclusion criteria were enrolled. The patients were followed up to observe their survival time, and they were divided into survival group and death group. The demographic features and related clinical indices were collected. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Cox regression model was used for multivariate analysis. Results Of all patients, 80 achieved a 6-month survival time, among whom 52 (65%) underwent minimally invasive therapy, and 57 achieved a 1-year survival time, among whom 36 (63.16%) underwent minimally invasive therapy. In patients with HBV-related PLC complicated by PVTT, minimally invasive therapy had a significant effect on the 6-month survival rate (χ2=5.419,P=0.009) and had no significant effect on the 1-year survival rate (χ2=1.881,P=0.093), with a significant effect on survival time (P=0.001). The Cox multivariate analysis showed that direct bilirubin and gamma-glutamyl transpeptidase were risk factors for 1-year survival in patients with HBV-related PLC complicated by PVTT, while minimally invasive therapy was a protective factor for 1-year survival (RR=0.812, 1.007, and 1.002,P<0.001,P=0.002, andP=0.017). Conclusion Radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization should be performed as early as possible for patients with HBV-related PLC complicated by PVTT and can prolong survival time.

liver neoplasms; portalvein tumor thrombus； therapy； prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.017

2016-12-16；

2017-01-05。

首都卫生发展科研专项基金资助项目(2016-2-2171); 北京市教委科技计划基金资助项目(SQKM201610025026); 北京卫生系统高层次人才培养基金资助项目(2013-3-026)

李梦阁(1990-)，女, 主要从事中西医结合治疗原发性肝病的临床与基础研究。

杨志云, 电子信箱：yangzhiyun66@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0684-05