妊娠期应用替比夫定降低HBV母婴传播风险的研究进展
2017-04-24曹梦琢牛俊奇
王 崇， 曹梦琢， 王 川， 姜 晶， 李 杰， 牛俊奇
(1 吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科; b.临床研究部， 长春 130021； 2 北京大学医学部基础医学院， 北京 100191；3 北京大学医学部临床医学院， 北京 100191； 4 北京市朝阳区妇幼保健院， 北京 100026)
综述
妊娠期应用替比夫定降低HBV母婴传播风险的研究进展
王 崇1a， 曹梦琢2,3， 王 川1b,4， 姜 晶1b， 李 杰2， 牛俊奇1a
(1 吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科; b.临床研究部， 长春 130021； 2 北京大学医学部基础医学院， 北京 100191；3 北京大学医学部临床医学院， 北京 100191； 4 北京市朝阳区妇幼保健院， 北京 100026)
HBV DNA高载量孕妇分娩的新生儿即使接受乙型肝炎疫苗联合免疫阻断预防治疗后仍有10%的HBV感染率。对于HBV DNA高载量孕妇群体临床开始尝试于孕中晚期应用核苷和核苷酸类药物(拉米夫定、替比夫定和替诺福韦)以提高乙型肝炎母婴传播阻断效果。对HBV DNA高载量孕妇妊娠晚期使用替比夫定的抗病毒治疗策略、抗病毒治疗后母体HBV DNA水平变化情况、是否能继续提高母婴传播阻断成功率、母婴双方的安全性、最佳服药和停药时间及母乳喂养等方面作一综述。
肝炎病毒， 乙型; 疾病传播， 垂直; 治疗； 孕妇； 综述
HBV感染引起的肝脏疾病严重影响人类的健康，在HBV流行地区，50%慢性HBV感染通过母婴传播途径获得[1-2]。在无免疫预防情况下，HBeAg阳性母亲分娩的新生儿感染HBV的几率为40%～90%[3-5]。近年来，由于乙型肝炎疫苗和高效价乙型肝炎免疫球蛋白等主被动免疫措施的应用，HBeAg阳性母亲分娩的新生儿感染率显著下降，但仍有10%新生儿发生HBV感染[6-8]。因此在全球范围内彻底消除慢性HBV感染，争取乙型肝炎母婴零传播是首要目标。
母亲分娩时的血清高HBV DNA水平是母婴传播最重要的危险因素，近期研究[9-11]显示对于高HBV DNA水平的孕妇，妊娠中晚期应用核苷和核苷酸类药物进行抗病毒治疗，可以快速降低产前HBV DNA水平，进一步提高新生儿母婴传播阻断成功率。目前临床上用于孕期抗HBV的药物主要有3种，其中替比夫定和替诺福韦属于妊娠分级B类用药，拉米夫定属于妊娠分级C类药(具体分类方法和级别见表1)。替比夫定是目前中国孕妇进行孕期抗病毒治疗的主要用药，但妊娠期间使用替比夫定进行抗病毒治疗仍然存在诸多困惑，例如孕期何时开始用药？产后何时停药？停药后对母亲有何影响？孕期应用替比夫定的母亲如何进行母乳喂养？替比夫定对新生儿的长期影响？针对上述问题，笔者以HBV母婴传播阻断为中心，对妊娠期应用替比夫定的情况作一综述。
表1 孕期核苷和核苷酸类药物的用药等级
1 替比夫定孕期抗病毒治疗的有效性
新生儿出生后立即接受主被动免疫，绝大部分母婴传播均可成功阻断，但其中仍有部分血清HBV DNA>2×105IU/ml的母亲分娩的新生儿会发生HBV感染，因此建议孕期抗病毒治疗的目标是将分娩时母亲血清病毒载量降至2×105IU/ml以下[12]。替比夫定抗病毒效果强，孕晚期用药可以将母亲血清病毒载量平均降低3～4 log[13-14]。在我国实施的两项临床研究中[13-14]，经过抗病毒治疗后，分娩时母体血清HBV DNA分别较治疗前平均降低3.16 log和3.3 log，抗病毒治疗组全部阻断成功，母婴传播率均为0，显著低于对照组(9.3% vs 2.84%)。对包括1725例孕期服用替比夫定的孕妇进行的荟萃分析[15]发现，在婴儿接受主被动免疫基础上，和非抗病毒组相比，替比夫定组母婴传播率明显下降(0.7% vs 11.9%)。相似的结果在另一篇包含11例使用替比夫定进行抗病毒治疗的荟萃分析中亦有报道[16]，与对照组相比，替比夫定组显著降低了母婴传播率(3.4% vs 20.5%)。对3个使用替比夫定的非RCT研究进行的荟萃分析[16]发现，在接受抗病毒治疗后，母亲血清HBV DNA水平显著下降，抗病毒组HBV DNA抑制率为35.4%，而对照组为0，显示了替比夫定良好的抗病毒效果。
根据目前多项研究结果，亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识(2012、2015更新版)[17-18]、欧洲肝病学会(EASL)临床实践指南：HBV感染的管理[19]、英国国立优质卫生和保健研究所(NICE)发布的儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南[20]和我国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]均建议孕期可以使用包括替比夫定在内的核苷和核苷酸类药物，进行以阻断母婴传播为目的的抗病毒治疗。
2 替比夫定孕期抗病毒治疗对母婴安全性的影响
替比夫定孕期抗病毒治疗安全性主要体现在两个方面，对婴儿发育的影响和停药对母亲的不良影响。在动物实验[22]中发现，替比夫定可以通过大鼠胎盘，在给予大鼠或者兔子人类治疗剂量6～37倍替比夫定时，未发现任何致畸性和致癌性，在动物研究层面充分证明了替比夫定对胚胎的安全性。在临床研究[15,23]中，即使孕期全程应用替比夫定，与对照组相比治疗组亦未见婴儿安全性问题的增加。在一项开放标签研究[9]中，135例高病毒载量孕妇从孕20～32周开始口服替比夫定(600 mg/d)，94例孕妇作为对照组，替比夫定组新生儿并无先天畸形的发生。在此基础上的扩展研究[14]中，对362例替比夫定组孕妇分娩的新生儿出生时的体质量、身长、头围、胸围和Apgar评分等与对照组进行比较，均未见统计学差异，至12个月婴儿发生发热、肺炎等情况，两组间亦未见明显差异。在两项包括数千人的荟萃分析[15-16]中，替比夫定治疗组的胎儿自发流产率、婴儿早产率、出生缺陷率均未见增加。因此，孕期母亲应用替比夫定对新生儿短期安全性无影响已经被多项研究证实，但是否对婴儿的发育存在长期潜在的影响尚不能确定。在一项长达5年的随访研究[24]中(替比夫定组53例，对照组34例)，孕期应用替比夫定所生育的儿童未发现其生长、智力和发育受到影响。目前为止，多项设计良好的随机对照试验提示孕期应用替比夫定未见对胎儿有短期风险，长期风险尚需进一步观察。
对处于免疫耐受期的孕妇，孕产期短期应用替比夫定主要应考虑停药后转氨酶升高带来的相关问题。在我国一项包含648例高病毒载量孕妇参加的临床研究[13]中，257例孕妇在孕28周至产后4周服用替比夫定，对母婴为期52周的随访发现，替比夫定组产妇停药后ALT升高率显著高于对照组(15.6% vs 2.7%，P<0.001)，但至产后16周均恢复正常，无严重ALT升高[>10倍正常值上限(ULN)]。在另一项大型研究[14]中，236例孕妇产后停服替比夫定，其中46例孕妇出现ALT升高，3例孕妇5×ULN 3.1 适用人群和HBV DNA阈值 孕妇血清HBV DNA高载量是母婴传播最重要的危险因素，目前多项流行病学研究[8,27]认为HBV DNA载量较高(>106～107IU/ml)孕妇分娩的新生儿更易发生母婴传播，笔者在长春地区开展的研究[28]亦显示孕妇血清HBV DNA>108IU/ml是阻断失败的最主要因素。HBV携带者(血清HBV DNA 阳性，但无临床症状和体征、肝功能持续正常)处于免疫耐受期[29]，病情相对平稳。但HBV携带孕妇，由于妊娠期激素水平的变化可能导致免疫系统改变，辅助性T淋巴细胞(Th)1-Th2平衡系统趋向于Th2应答，从而导致孕期ALT水平下降，HBV DNA水平升高[30]。妊娠中后期应用抗病毒药物可以使孕妇产前血清中HBV DNA水平快速下降，显著提高母婴传播阻断效果，因此多个国际指南推荐HBV DNA高载量孕妇妊娠中晚期进行抗病毒治疗。EASL的HBV感染管理指南[19]推荐血清HBV DNA载量>106～7IU/ml孕妇可使用核苷和核苷酸类药物预防HBV母婴传。NICE的更新版儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南[20]也建议：妊娠晚期HBV DNA载量>107IU/ml的孕妇可给予替诺福韦抗病毒治疗。亚太地区乙型肝炎管理临床实践指南(2015年更新版)[18]提出血清HBV DNA载量>106～107IU/ml的孕妇可加用替诺福韦或替比夫定预防HBV母婴传播。我国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]也建议HBV DNA载量>2×106IU/ml孕妇在知情同意基础上可以给予抗病毒治疗。因此，临床上可以考虑对于HBV DNA载量>106IU/ml的乙型肝炎孕妇应用替比夫定等药物，进行以阻断乙型肝炎母婴传播为目的的抗病毒治疗。3.2 开始治疗时间 在新生儿接受主被动免疫的基础上，孕早、中、晚期应用替比夫定均可以大大降低母婴传播风险[15]，但如何确定最佳的开始治疗时间一直是临床医师的困惑之处。首先，必须权衡妊娠期抗病毒治疗的受益风险比，虽然替比夫定被确认为妊娠分级B类药物，多项研究[15]未发现其对于妊娠任何时期的胎儿存在风险，但胎儿长时间暴露于药物将增加相关安全性的顾虑，如能达到HBV DNA载量下降至<106IU/ml的目标，则用药时间越短越好。因此若不以治疗为目的，在怀孕早期不必要开始抗病毒治疗。在一项包含转氨酶升高孕妇的研究[14]中，部分孕妇妊娠中期(20周)开始服用替比夫定，与对照组相比替比夫定治疗组母婴传播率明显低于对照组(0 vs. 8%)，替比夫定治疗组的婴儿未见先天畸形[9]，证实了孕中期治疗的有效性和安全性。目前多数证据[13,25-26]均提示在孕晚期(28周)开始抗病毒治疗对于阻断母婴传播有效，且不影响婴儿发育。一项由257例ALT正常孕妇参加的研究[13]中，252例孕妇28周开始服用替比夫定，治疗组婴儿阻断失败率为0，安慰剂组婴儿阻断失败率为2.84%，且该研究未发现任何替比夫定治疗组新生儿的安全性问题。EASL的HBV感染管理指南[19]和NICE的儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南[20]均建议妊娠后3个月(妊娠晚期)启动抗病毒治疗。我国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]中也建议免疫耐受期妊娠患者24～28周开始口服抗病毒药物。亚太肝病学会乙型肝炎管理的临床实践指南(2015年更新)[18]建议妊娠28～32周时短期使用核苷和核苷酸类药物。 3.3 停止治疗时间 以母婴传播阻断为目的服用替比夫定的停药时间在不同研究中意见不一。建议产后即停的原因主要是支持母乳喂养[31]，避免病毒学反弹导致肝功能异常加重；支持分娩后1～3个月停药是考虑产后分娩的应激、产后激素水平变化及劳累，保护肝脏平稳度过围生期。目前NICE的儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南[20]建议产后1～3个月停药，EASL的HBV感染管理指南[19]建议产后3个月内停药，而亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识(2012更新版)[17]对于停药时间不确定、不推荐，亚太肝病学会乙型肝炎管理的临床实践指南(2015年更新)[18]则建议如果无停药禁忌，核苷和核苷酸类药物可在分娩和哺乳期停用。我国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]建议产后停药，加强随访和监测。3.4 治疗过程中及结束后的监测 孕妇方面，孕晚期服用替比夫定抗病毒治疗4周后，应检测肝功能和HBV DNA载量，评价抗病毒效果，还需定期监测肌酸激酶等。产后停药后42 d～3个月需检测肝功能和HBV DNA载量，以监测孕妇病毒反弹及肝功能变化情况。胎儿/婴儿方面，需监测胎儿的宫内生长发育情况及产科合并症等[32]。由于需要判断母婴传播阻断效果及免疫接种效果，因此婴儿需长期随访HBV血清学标志物。随访时间可为接种第3针疫苗后1个月(7月龄)至12月龄。检测婴儿静脉血中HBsAg和抗-HBs，检测结果判读如下：(1)HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且>100 mIU/ml，表明抗体保护力强，可继续定期监测；(2)HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且<100 mIU/ml，表明抗体保护力弱，应密切监测，必要时补种乙型肝炎疫苗；(3)HBsAg阴性且抗-HBs阴性，说明未产生保护性抗体，需再次全程接种乙型肝炎疫苗(3针方案)，然后再复查。(4)HBsAg阳性，抗-HBs阴性，提示母婴阻断失败[32]。 3.5 喂养方式的选择 如果抗病毒的目的单纯为降低乙型肝炎母婴传播率，分娩后可马上停药[33]，停药后可考虑母乳喂养。替比夫定药物半衰期为15 h，产后药物将在母亲体内迅速代谢，如超过7个半衰期(4.5 d)，血药浓度将仅为服药后峰浓度的1/128，婴儿通过母乳暴露于抗病毒药物的风险极小。关于服用抗病毒药物的产妇乳汁中药物浓度的测定，拉米夫定和替诺福韦已有研究结果发表[31,34-35]，如拉米夫定，乳汁药物浓度是母亲血药浓度的2.96倍，婴儿血中拉米夫定浓度远远低于乳汁药物浓度，表明拉米夫定在婴儿肠道吸收很少；服用富马酸替诺福韦酯的母亲，乳汁中替诺福韦含量很低，乳汁中替诺福韦不能通过婴儿肠道吸收，因此婴儿暴露于替诺福韦的浓度很低。虽然目前为止尚无替比夫定药物水平对母乳喂养的婴儿影响的相关研究，但考虑到其他核苷类似物的相关研究结果，可以考虑停药后即给予母乳喂养。 尽管多数抗病毒药物的活性代谢物并不在乳汁中分泌，但考虑到抗病毒药物对于新生儿潜在风险尚不明确，多项指南的专家建议服用抗病毒药物的产妇应暂停母乳喂养[36-37]。 综上所述，在婴儿接受主被动免疫基础上，孕妇孕期应用替比夫定可以显著降低母亲HBV DNA载量，进一步提高母婴传播阻断成功率，且妊娠期用药对母婴均无安全性影响。对于应用替比夫定的开始和结束时间，需要医生依据诊疗指南，谨慎规范，并对母婴进行长期的观察和随访监测，停用替比夫定后，产妇可以母乳喂养。 [1] LAVANCHY D. Worldwide epidemiology of HBV infection, disease burden, and vaccine prevention[J]. J Clin Virol, 2005, 34(Suppl 1): s1-s3.[2] JONAS MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue[J]. Liver Int, 2009, 29 (Suppl 1): 133-139. [3] STEVENS CE, BEASLEY RP, TSUI J, et al. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan[J]. N Engl J Med, 1975, 292(15): 771-774. [4] BEASLEY RP, TREPO C, STEVENS CE, et al. The e antigen and vertical transmission of hepatitis B surface antigen[J]. Am J Epidemiol, 1977, 105(2): 94-98. [5] LEE C, GONG Y, BROK J, et al. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface antigen-positive mothers[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 19(2): cd004790. [6] LEE C, GONG Y, BROK J, et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ, 2006, 332(7537): 328-336. [7] CHEN HL, LIN LH, HU FC, et al. Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV[J]. Gastroenterology, 2012, 142(4): 773-781.e2. [8] WEN WH, CHANG MH, ZHAO LL, et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis B virus infection: significance of maternal viral load and strategies for intervention[J]. J Hepatol, 2013, 59(1): 24-30. [9] HAN GR, CAO MK, ZHAO W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2011, 55(6): 1215-1221. [10] HAN L, ZHANG HW, XIE JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(38): 4321-4333. [11] CHEN HL, LEE CN, CHANG CH, et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus[J]. Hepatology, 2015, 62(2): 375-386. [12] PAN CQ, DUAN ZP, BHAMIDIMARRI KR, et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(5): 452-459. [13] ZHANG H, PAN CQ, PANG Q, et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice[J]. Hepatology, 2014, 60(2): 468-476. [14] HAN GR, JIANG HX, YUE X, et al. Efficacy and safety of telbivudine treatment: an open-label, prospective study in pregnant women for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. J Viral Hepat, 2015, 22(9): 754-762. [15] PIRATVISUTH T, HAN GR, POL S, et al. Comprehensive review of telbivudine in pregnant women with chronic hepatitis B[J]. World J Gastroenterol, 2016, 8(9): 452-460. [16] BROWN RS Jr, McMAHON BJ, LOK AS, et al. Antiviral therapy in chronic hepatitis B viral infection during pregnancy: a systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2016, 63(1): 319-333.[17] The Asia-Pacific Society Consensus Group therapy for chronic hepatitis B liver disease. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2012 update[J].J Clin Hepatol, 2012, 28(8): I-XXI. (in Chinese) 亚太肝病学会慢性乙型肝炎治疗共识工作组. 亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识(2012最新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2012, 28(8): I-XXI. [18] SARIN SK, KUMAR M, LAU GK, et al Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2015, 10(1): 1-98. [19] ZHUANG H. Updates of EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection[J]. Chin J Hepatol, 2012, 20(6): 427-429. (in Chinese) 庄辉. 2012年版欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南更新要点[J]. 中华肝脏病杂志, 2012, 20(6): 427-429. [20] WAN MB, DOU XG. Interpretations of diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people and adults by NICE (2013)[J]. Chin J Hepatol, 2014, 22(8): 561-566. (in Chinese) 万谟彬, 窦晓光. 2013年版英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》解读[J]. 中华肝脏病杂志, 2014, 22(8): 561-566. [21] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infecious Disease, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chironic hepatitis B: a 2015 update[J].J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941-1960. ( in Chinese) 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(12): 1941-1960. [22] BRIDGES EG, SELDEN JR, LUO S. Nonclinical safety profile of telbivudine, a novel potent antiviral agent for treatment of hepatitis B[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(7): 2521-2528. [23] LIU M, CAI H, YI W. Safety of telbivudine treatment for chronic hepatitis B for the entire pregnancy[J]. J Viral Hepat, 2013, 20 (Suppl 1): 65-70. [24] ZHOU YJ, ZHENG JL, PAN HJ,et al. Long-term efficacy and safety of telbivudine in the treatment of childbearing patients with chronic hepatitis B[J]. Chin J Hepatol, 2014, 22(8): 573-576. (in Chinese) 周岳进, 郑金莉, 潘华将, 等. 替比夫定治疗妊娠慢性乙型肝炎患者生育子女远期疗效与安全性[J]. 中华肝脏病杂志, 2014, 22(8): 573-576. [25] WU Q, HUANG H, SUN X, et al. Telbivudine prevents vertical transmission of hepatitis B virus from women with high viral loads: a prospective long-term study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(6): 1170-1176. [26] DENG M, ZHOU X, GAO S, et al. The effects of telbivudine in late pregnancy to prevent intrauterine transmission of the hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis[J]. Virol J, 2012, 9(1): 185. [27] KUBO A, SHLAGER L, CORLEY DA. Vertical transmission of hepatitis B virus-in response[J]. Ann Intern Med, 2014, 161(10): 763. [28] WANG C, WANG C, JIA ZF, et al. Protective effect of an improved immunization practice of mother-to-infant transmission of hepatitis B virus and risk factors associated with immunoprophylaxis failure[J]. Medicine, 2016, 95(34): e4390. [29] SODERSTROM A, NORKRANS G, LINDH M. Hepatitis B virus DNA during pregnancy and post partum: aspects on vertical transmission[J]. Scand J Infect Dis, 2003, 35(11-12): 814-819. [30] TER BORG MJ, LEEMANS WF, de MAN RA, et al. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery[J]. J Viral Hepat, 2008, 15(1): 37-41. [31] SHEN JC, LENG XJ, ZHANG Y. Interpretation of managing HBV in pregnancy. prevention, prophylaxis, treatment and follow-up[J].J Clin Hepatol, 2016, 32(6): 1060-1068. (in Chinese) 申姣春, 冷雪君, 张莹. 《妊娠期HBV的阻断、预防、治疗和随访管理》解读[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(6): 1060-1068. [32] Committee for Expert consensus on management of hepatitis B virus infection in pregnancy Expert consensus on management of hepatitis B virus infection in pregnancy[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2014, 8(1): 104-107. (in Chinese) 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2014, 8(1): 104-107. [33] WHITTAKER G, HERRERA JL. Hepatitis B in pregnancy[J]. South Med J, 2014, 107(3): 195-200. [34] PETROVA M, KAMBUROV V. Breastfeeding and chronic HBV infection: clinical and social implications[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(40): 5042-5046. [35] EHRHARDT S, XIE C, GUO N, et al. Breastfeeding while taking lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate: a review of the evidence[J]. Clin Infect Dis, 2015, 60(2): 275-278.[36] BUCHANAN C, TRAN TT. Management of chronic hepatitis B in pregnancy[J]. Clin Liver Dis, 2010, 14(3): 495-504. [37] Expert Committee for Antiviral Therapy for Special Patients with Chronic Hepatitis B. Expert consensus on antiviral therapy for special patients with chronic hepatitis B:an update in 2015[J].J Clin Hepatol, 2015, 31(8): 1185-1192.(in Chinese) 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2015年更新[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(8): 1185-1192. 引证本文：WANG C, CAO MZ, WANG C, et al. Research advances in the application of telbivudine during pregnancy to prevent HBV mother-to-child transmission[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 746-750. (in Chinese) 王崇， 曹梦琢， 王川， 等. 妊娠期应用替比夫定降低HBV母婴传播风险的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 746-750. (本文编辑：邢翔宇) Research advances in the application of telbivudine during pregnancy to prevent HBV mother-to-child transmission WANGChong,CAOMengzhuo,WANGChuan,etal. (DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China) Almost 10% of neonates whose mothers have a high HBV DNA load may have HBV infection, even after the preventive treatment with hepatitis B vaccine and immune interruption. In pregnant women with a high HBV DNA load, nucleos(t)ide analogues (lamivudine, telbivudine, and tenofovir) have been used in the second and third trimesters to improve the interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B. This article reviews the strategies for antiviral therapy with telbivudine for pregnant women with a high HBV DNA load in their third trimester, changes in maternal HBV DNA level after antiviral therapy, whether the success rate of interruption of mother-to-child transmission can be further increased, safety in mothers and infants, the most appropriate time for drug administration and withdrawal, and breastfeeding issues. hepatitis B virus; disease transmission, vertical; therapy; pregant women; review 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.035 2016-10-09； 2016-12-13。 十二五国家科技重大专项课题子课题(2012ZX10002001-001)；吉林省卫生计生科研计划(20152003)；中国肝炎防治基金会-天晴肝病基金资助课题(TQGB20140137) 王崇(1981-)，女，主治医师，主要从事肝病的临床研究;曹梦琢(1996-)，女，主要从事感染性疾病的研究。二者对本文贡献相同，同为第一作者。 牛俊奇，电子信箱：junqiniu@aliyun.com； R512.62 A 1001-5256(2017)04-0746-053 HBV携带孕妇应用替比夫定的注意事项
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李杰，电子信箱：jieli69@263.net。
