生长抑素及其类似物在急性胰腺炎治疗中的研究进展

李松霏 李文波 董倩倩 刘晓峰

·综述与讲座·

生长抑素及其类似物在急性胰腺炎治疗中的研究进展

李松霏 李文波 董倩倩 刘晓峰

急性胰腺炎(AP)是常见的消化道疾病，发病率逐年升高，轻者可为自限性，重者可导致炎症反应综合征、多器官功能衰竭等严重并发症而危及生命。根据2013年美国AP指南[1]，将有局部并发症和(或)有一过性(<48 h)器官衰竭的患者定义为中度AP(MSAP)，将有持续(>48 h)器官衰竭的患者定义为重度AP(SAP)。在治疗上，对胆源性胰腺炎可行内镜下乳头括约肌切开、鼻胆管引流等治疗，效果良好[2-3]；对于饮酒、高脂血症等引起的AP，尤其是SAP，目前主要为支持和对症治疗，如液体复苏、早期营养支持等[3]，合并感染性坏死时需要清创引流及应用抗生素等[4]。生长抑素(somatostatin, SS)及其类似物被广泛应用于AP的治疗，但对其临床疗效、作用机制、应用剂量及应用时间等方面仍存在争议，本文就此做一综述。

一、生长抑素及其类似物在AP治疗中的临床疗效

1980年，Limberg和Kommerell[5]率先应用SS治疗AP，给予14例AP患者持续静脉注射SS，患者病死率和并发症发生率明显降低，相关生物化学指标得到明显改善。之后不断涌现许多关于SS及其类似物奥曲肽(octreotide,OCT)治疗AP的研究。几乎所有动物实验均显示SS或OCT对AP治疗效果良好[6]。临床试验中，较多的研究显示SS或OCT对AP具有改善症状、缩短住院日、降低病死率等作用。Li等[7]对2011年以前的相关临床试验进行总结，共14项临床研究，其中9项研究显示SS或对AP临床症状、并发症、病死率及住院天数均有效，5项研究显示在上述方面没有明显改善。但这项研究因样本量较少，且给药时间及给药剂量差别较大，故研究质量不高。2011年至今，有3项较大样本的临床研究[8-10]，其结果显示OCT在降低病死率、改善临床症状、减少并发症、缩短住院时间等方面均有明显的作用。

1．改善症状，缩短住院时间：一项包含120例MSAP患者的随机研究显示，应用OCT 300 μg皮下注射，3次/d，与100或200 μg相比，能够缓解腹痛等症状；300 μg组住院时间为12 d，100及200 μg组住院时间为19 d，提示应用OCT可缩短AP患者的住院时间，但差异无统计学意义[11]。近期有研究显示OCT具有止痛作用[12]，同时还能够快速缓解恶心、呕吐等症状[13]。Paran等[14]的病例对照研究显示，应用OCT100 μg皮下注射，3次/d，SAP患者的住院天数(20.6 d)明显短于对照组(33.1 d)，差异有统计学意义。

2．降低SAP的发生率：AP患者若进展为SAP，预后差，甚至死亡。有两项较大样本的临床随机对照试验，其中一项包含302例非SAP患者，应用OCT 50 μg 3 d，与对照组相比，SAP的发生率明显降低[8]。另一项研究将预期发展为SAP患者随机分为对照组、低剂量OCT组(25 μg/h，共7 d)和高剂量OCT组(50 μg/h，3 d，25 μg/h，4 d)，结果高剂量OCT的SAP发生率明显降低[9]。这两项大样本随机对照试验均表明OCT可阻止MAP向SAP发展，降低SAP发生率。

3．减少SAP的并发症，降低病死率：对于SAP，常合并多种并发症，病死率高。病例对照研究显示，OCT组败血症发生率(24%)及急性呼吸窘迫综合征发生率(28%)明显低于对照组(76%和56%)，病死率亦明显降低(8%和32%)，均有统计学意义[14]。分别针对SS和OCT作用效果的两项Meta分析指出，8个对SS的临床研究结果显示病死率可从22.7%降至9.8%；6个对OCT的临床研究结果均为阴性，但将这6项临床试验的数据合在一起，则显示OCT可明显降低SAP的病死率(由25.6%降至14.4%)[15]。近期一项包含204例SAP患者的回顾性研究结果显示，应用OCT可明显减轻胰腺坏死的进展，降低病死率[10]。

既往的临床试验亦有较多阴性结果，有代表性的即为一项包含302例患者的随机双盲多中心临床试验[16]。该试验纳入的对象为MSAP和SAP发病≤96 h患者，随机分为对照组、OCT3×100 μg/d和3×200 μg/d组，皮下给药7 d。研究结果显示，在胰腺炎症状、并发症、住院天数及病死率等方面，试验组和对照组差异无统计学意义。该试验纳入的患者发病时间较长，且给药剂量较低，给药途径为皮下，这些均影响OCT的作用效果。

二、生长抑素及其类似物治疗AP的作用机制

SS和OCT用于治疗AP，通常认为其能够抑制胰液分泌，减轻胰腺的自我消化[14]。正常的胰腺腺泡细胞能够合成、分泌大量的消化酶，但在AP时，尤其SAP，胰腺腺泡细胞大量坏死，仅有少量具有功能的腺泡细胞，因此其合成和分泌功能明显减弱[17]。近来研究表明，SS和OCT可能通过多种途径抑制炎症因子的分泌从而在AP的治疗中发挥重要作用[18-22]。另外，研究显示，SS可减轻肠道黏膜水肿、出血、炎细胞浸润等，改善肠道功能，从而减少细菌的滋生，保护肠道黏膜屏障的完整性，降低肠道细菌易位的发生率，减少继发感染的发生[23]。SS和OCT在AP治疗中的可能作用环节参见图1所示。

图1 AP的发病机制和生长抑素及其类似物可能的作用环节

三、生长抑素及其类似物在AP治疗中的具体应用

1．应用时机：动物实验显示SS和OCT对AP治疗效果显著，但在临床试验中，SS和OCT对AP的疗效不一。分析原因可能与其应用时机不同有关。在动物实验中，AP模型制造成功后即应用SS，应用时间较早；但在临床中，并不是所有的患者都能及时就诊，药物应用较晚，因此可能影响SS的治疗效果[6,24]。为验证这一问题，Kafali等[25]用小鼠制造AP模型，研究OCT起始用药时间和其疗效的关系。结果显示，在AP发病24 h内用OCT可获得较好的疗效，发病后48 h给药组与对照组各项指标差异无统计学意义，因此推断SS和OCT给药时间越早，治疗AP的效果越好。

2．应用途径：SS半衰期较短，临床应用多为持续静脉滴注，而OCT因半衰期较长，临床中有皮下注射和静脉滴注两种应用途径。OCT在治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者的临床和药代动力学研究结果显示，患者处于低血容量和循环衰竭状态时，皮下注射给药影响药物的吸收，效果欠佳[26]。AP患者，尤其是SAP，常合并有效血容量不足，严重者可有休克，因此在AP治疗中OCT持续静脉给药可能优于皮下注射。

3．应用剂量：SS和OCT治疗AP的剂量从300～1 500 μg/d不等，疗效差异较大。Wang等[9]的随机对照试验结果显示，由AP进展为SAP的发生率在高剂量OCT组(50 μg/h 3 d+25 μg/h 4 d)较低剂量组(25 μg/h 7 d)和对照组明显降低。另外一项针对AP患者的临床试验亦显示，给予低剂量OCT(25 μg/h)，患者的临床症状及生物化学指标好转不明显，如将OCT用量加倍(50 μg/h)后，患者症状及指标明显好转[8]。由此可知，高剂量SS对AP的治疗效果更佳，在改善临床症状、预后及生物化学指标等方面均优于低剂量SS。

4．应用时间：SS和OCT应用时间从5～14 d不等，甚至有的在整个住院期间一直应用，具体疗程或停药时机并无统一标准。SS作为体内的抗炎物质，在AP患者的外周血中含量明显低于正常人[7]，尤其是长期饮酒、肥胖等高危人群血SS水平更低[8]。多项临床研究显示，快速提升患者外周血SS浓度有助于AP患者的恢复。当患者外周血SS浓度接近正常时，患者的临床症状及生物化学指标均得到明显的好转[7-9]。Wang等[9]的研究显示，应用OCT 50 μg/h 3 d+25 μg/h 4 d，患者除可获得理想的临床疗效外，外周血SS浓度亦可接近正常，因此可常规经验性用药7 d。但是，每个患者病情轻重不一，且存在个体差异，要想做到个体化治疗，最好监测每位患者的外周血SS浓度来指导用药。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.018

250031 辽宁锦州，锦州医科大学济南军区总医院研究生培养基地(李松霏)；济南军区总医院消化内科(李文波、董倩倩、刘晓峰)

共同第一作者：李文波

刘晓峰，Email：liuxf0531@126.com

2016-01-07)