乙型肝炎病毒感染与慢性胰腺炎发病风险的关系

谢洁 李成忠 刘皓泽 徐爱静

·论著·

乙型肝炎病毒感染与慢性胰腺炎发病风险的关系

谢洁 李成忠 刘皓泽 徐爱静

目的 探讨乙型肝炎病毒(HBV)既往感染与慢性胰腺炎(CP)发病风险的关系。方法 收集2015年1月至2016年10月第二军医大学长海医院消化内科诊治的CP患者571例，应用流行病学病例对照研究方法，以年龄、性别等相匹配的同期1216例健康体检者为对照组，检测研究对象血清HBV的5项标志物 (HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb)，分析各标志物与CP发病的相关性。结果 HBsAg阳性率在CP组和对照组分别为3.0%和3.8%，OR=0.039，95%CI0.02～0.80，差异有统计学意义(P<0.000)，但在HBsAg阳性的所有HBV标志物(HBVM)模式中，CP组和对照组差异无统计学意义；HBsAb阳性率在CP组和对照组分别为51.8%和75.0%，差异有统计学意义(P<0.000)；HBeAg阳性率在CP组和对照组分别为1.1%和0.1%，差异有统计学意义(P<0.05)，但在HBeAg阳性的HBVM模式组中，CP组和对照组差异无统计学意义；HBeAb阳性率在CP组和对照组分别为24.3%和10.8%，差异有统计学意义(P<0.00)；HBcAb阳性率在CP组和对照组分别为50.1%和16.5%，差异有统计学意义(P<0.000)。在HBsAb++HBeAb++HBcAb+、HBsAb++HBcAb+、HBeAb++HBcAb+、HBcAb+4种模式中，CP组阳性率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.000)。多因素回归分析显示，HBsAb+、HBeAb+是胰腺炎的保护因素(P<0.05)，而HBcAb+是胰腺炎的独立危险因素(OR=6.931，P<0.000)。结论 HBsAb+和HBeAb+是CP的保护因素，而HBcAb+可看作是CP的独立危险因素。

胰腺炎，慢性； 肝炎病毒，乙型； 病例对照研究

慢性胰腺炎(CP)是指各种病因引起的胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病，其病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化[1]。临床以反复发作的上腹部疼痛和(或)胰腺内、外分泌功能不全为主要表现，可伴有胰腺实质钙化、胰管扩张、胰管结石和胰腺假性囊肿形成等。我国CP最常见病因是胆道系统疾病及酗酒，其他病因有高脂血症、高钙血症、胰腺先天性异常、胰腺外伤或手术、自身免疫性疾病、基因突变或缺失等，另有20%～30%患者致病因素不明确。由于CP的病因复杂、病程迁延、发病机制不明、临床表现多变，目前尚无特异的诊断方法与治疗措施,至今仍是困扰医学界的一类胰腺疾病[2]。胰腺与肝脏相邻，乙型肝炎病毒(hepatitis B virua, HBV)可通过两者共有的血管、导管从肝脏组织进入胰腺组织；同样胰腺疾病影响胆汁流出也会导致肝脏损伤。有文献报道急性或爆发性病毒性肝炎会引起急性胰腺炎[3]。在慢性乙型肝炎患者的胰腺组织和分泌物中检测到HBsAg和HBV DNA的复制[4-5]。国内也常见慢性乙型肝炎患者合并胰腺炎的报道[6]。考虑HBV感染与CP的发病可能有关，本研究采用回顾性病例对照研究方法，探讨HBV感染与CP发病的关系。

材料与方法

一、研究对象

收集2015年1月至2016年10月第二军医大学长海医院消化内科诊治的经影像学检查或病理活检确诊的CP患者571例。排除标准：重复住院患者，未检测乙型肝炎血清标志物者，自身免疫性胰腺炎、酒精性胰腺炎、遗传性胰腺炎等特殊类型CP患者，有吸烟史、饮酒量>60 g/d的患者[7]。选择同期在本院健康体检中心体检正常者1 216名作为对照组，排除其中有吸烟史、饮酒量>60 g/d者[7]。

二、观察指标

记录入选者的性别、年龄。应用美国雅培全自动化学发光仪(Architect i2000SR)检测乙型肝炎血清标志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，试剂为美国雅培公司产品。以HBsAg≥0.05 IU/ml，HBsAb≥10 mIU/ml，HBeAg≥1.0 S/CO，HBeAb≤1.0 S/CO，HBcAb≥1 S/CO定义为阳性。

三、统计学处理

结 果

一、一般资料

571例CP患者中男性383例、女性188例，年龄18～89岁，平均年龄46岁，中位年龄48岁。对照组1 216名中男性783例、女性433例，年龄21～90岁，平均年龄46岁，中位年龄45岁。两组年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、HBV标志物检测结果比较

CP组和对照组HBV 4项指标阳性者各有2例，两组间差异无统计学意义(表1)。

CP组和对照组HBV 3项指标阳性者各有107例和92例，其中CP组HBsAb++HBeAb++HBcAb+发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(表2)。

表1 CP组和对照组HBV4项指标阳性者的比较[例(%)]

组别例数HBsAg+HBsAb+HBeAb+HBeAg+HBsAg+HBsAb+HBeAb+HBcAb+HBsAg+HBeAg+HBeAb+HBcAb+CP组 5710(0) 1(0.2) 1(0.2)对照组1216 2(0.2)0(0)0(0)P值1.0000.3200.320

表2 CP组和对照组HBV3项指标阳性者的比较[例(%)]

注：aFisher确切概率法

CP组和对照组HBV 2项指标阳性者各有134例和126例，其中CP组HBsAb++HBcAb+及HBeAg++HBcAb+发生率显著高于对照组，对照组HBsAb++HBeAb+发生率高于CP组，差异均有统计学意义(表3)。

表3 CP组和对照组HBV 2项指标阳性者的比较[例(%)]

注：aFisher确切概率法

CP组和对照组HBV 1项指标阳性者各有148例和755例，HBV 5项指标均阴性者各有180例和241例，其中CP组HBcAb+发生率及阴性发生率显著高于对照组，对照组HBsAb+发生率高于CP组，差异均有统计学意义(表4)。

表4 CP组和对照组HBV 1项指标阳性及均阴性者的比较[例(%)]

组别例数HBsAb+HBeAb+HBcAb+全阴性CP组 571103(18.0)0(0)45(7.9)180(31.5)对照组1216741(61)5(0.4)9(0.7)241(19.8)χ2值286.9021.11167.60729.558P值0.0000.292a0.0000.000

注：a连续校正χ2检验

三、HBV感染与CP发生的相关性

单因素回归分析显示，HBsAb+、HBeAg+、HBeAb+、HBcAb+为CP发生的影响因素，而年龄、性别、HBsAg+与CP的发生无关(表5)；将HBsAb+、HBeAg+、HBeAb+、HBcAb+纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，HBsAb+、HBeAb+是CP的保护因素，HBcAb+为影响CP发生的危险因素(表6)。

讨 论

2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%[8]。本研究中CP组和对照组的HBsAg携带率分别为3%和3.8%，均低于全国水平。

HBV为泛嗜性病毒，HBV感染以及由肝炎病毒感染引起的自身免疫反应和免疫复合物常可引起肝外组织损伤，在肾脏、皮肤组织、血管壁、胰腺、外周血单核细胞、骨髓、脾脏、结肠、心脏和淋巴结等部位都有HBV的定植。国内外已有大量研究证实HBV感染与肝癌的发生有关。也有文献报道，HBV感染与食管癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌等癌症发生有关[9-11]。研究表明，HBV可在胰腺细胞中复制导致胰腺内、外分泌的上皮细胞的炎症反应[12-14]。在慢性乙型肝炎患者中血清和尿中胰酶水平均高于健康对照组[15]，慢性乙型病毒性肝炎急性加重时也会并发急性胰腺炎[16-17]。

表5 影响CP发生危险因素的单因素回归分析

注：a连续校正的χ2检验

表6 影响CP发生危险因素的多因素Logistic回归分析

本研究结果显示，CP患者HBcAb阳性率显著高于对照组，差异有统计学意义，HBcAb+是CP发生的危险因素。HBcAb+是HBV现在或既往感染的标志，HBV感染者几乎均可检测到HBcAb+。HBcAb++HBsAg-的淋巴瘤患者在免疫化疗后肝炎病毒可再被激活[18]，在单项HBcAb+的肝脏样本中可检出HBV DNA[19]，表明HBcAb+而HBsAg-即隐匿性HBV感染的患者仍存在持续的病毒感染，而隐匿性HBV感染也是原发性肝癌发生的危险因素[20]。本研究中CP患者HBcAb+的各类型HBV感染模式(HBcAb+、HBcAb++HBeAb+、HBcAb++HBsAb+、HBcAb++HBsAb++HBeAb+)发生率均显著高于对照组(P<0.000)，进一步证明HBcAb+可作为CP发生的危险因素。

HBeAb+主要出现在乙肝表面抗原携带者和慢性乙型肝炎患者，它的出现说明体内HBV复制降低，HBV DNA减少，是预后良好的表现，其在胰腺炎主要作用还未可知。本研究结果显示，HBeAb+对胰腺炎有保护作用。

HBsAb是机体在感染HBV时产生的相应抗体，它可以与HBsAg结合，与体内的免疫系统共同清除病毒，所以HBsAb是具有特异性保护功能的中和抗体，主要见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者。HBsAb+、HBsAb++HBeAb+两种情况说明机体有对抗HBV的免疫力，能保护机体免受HBV的侵袭。本研究结果显示，对照组HBsAb+、HBsAb++HBeAb+两组模式均高于CP组，提示HBsAb+对胰腺炎有保护作用。

目前，国内外尚无HBV与胰腺炎的相关研究，本研究初步探讨了两者间的关系，表明HBsAb+和HBeAb+是胰腺炎的保护因素，HBcAb+是CP的危险因素，尤其是HBsAg-+HBcAb+的患者更应该注意胰腺炎的发生。因本研究纳入的资料尚有欠缺，以上结论仍需更多研究加以证实。

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(本文编辑：屠振兴)

Association between hepatitis B virus infection and the incidence risk of chronic pancreatitis

XieJie,LiChengzhong,LiuHaoze,XuAijing.

DepartmentofInfectionsDiseases,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

LiChengzhong,Email:leo_lee66@126.com

Objective To investigate the correlation of previous hepatitis B virus (HBV) infection with the incidence risk of chronic pancreatitis (CP). Methods This was a case control study. Five hundred and seventy-one patients with CP admitted in the Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Second Military Medical University between January 2015 and October 2016 were enrolled, and 1216 sex and age matched health individuals were also enrolled as the control group. The 5 serum HBV markers(HBsAg,HBsAb, HBeAg, HBeAb and HBcAb) were detected and their correlation with CP incidence was analyzed. Results The positive rate of HBsAg in the CP group and the control group were 3.0% and 3.8%, respectively, and the difference was statistical significant. (OR=0.039, 95%CI0.02～0.80,P<0.00), but in all the HBsAg positive models (HBVM) the difference of CP and control groups was not statistical significant. HBsAb positive rate in CP group and the control group were 51.8% and 75.0%, respectively, and the difference was statistical significant(P<0.000). HBeAg positive rate in CP group and the control group were 1.1% and 0.1%, the difference was statistical significant (P<0.05), but in all the HBeAg positive models, the CP group and the control group had no statistical difference (P>0.05). The positive rate of HBeAb in the CP group and the control group were 24.3% and 10.8%, respectively, and the difference was statistical significant(P<0.00). The positive rate of HBcAb in the CP group and the control group were 50.1% and 16.5%, respectively,and the difference was statistical significant(P<0.000). In the(HBsAb+, HBeAb+, HBcAb+), (HBsAb+, HBcAb+), (HBeAb+, HBcAb+), (HBcAb+) models, the positive rate in CP group was significantly higher than that of the control group(P<0.000). Multivariate regression analysis showed that the positivity of HBsAb and HBeAb were the protection factors for the occurrence of CP(P<0.05),and HBcAb positivity was the independent risk factor for CP (OR=6.931,P<0.000). Conclusions HBsAb and HBeAb poitivity were the protectors for CP, while HBcAb positivity could be considered as an independent risk factor for CP.

Pancreatitis, chronic; Hepatitis B virus; Case-control studies

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.006

200433 上海，第二军医大学长海医院感染科

李成忠，Email: leo_lee66@126.com

2017-01-12)