左西孟旦治疗不同病因致难治性心力衰竭的疗效及安全性

陈 程 蒋汉涛 陈树涛 冯津萍

(天津医科大学研究生院，天津 300070)

左西孟旦治疗不同病因致难治性心力衰竭的疗效及安全性

陈 程 蒋汉涛1陈树涛1冯津萍1

(天津医科大学研究生院，天津 300070)

目的 评价左西孟旦治疗不同病因致难治性心力衰竭的疗效及安全性。方法 选取天津市胸科医院CICU收治的难治性心力衰竭患者170例，根据原发疾病不同分为扩张型心肌病(DCM)组(n=40)和缺血性心肌病(ICM)组(n=130)；两组均在心力衰竭常规治疗效果不佳的基础上加用左西孟旦注射液，综合评价左西孟旦治疗不同病因致难治性心力衰竭的疗效和安全性。结果 左西孟旦可以明显改善难治性心力衰竭患者左室舒张末期内径(LV)、左室射血分数(LVEF)、心功能NYHA分级水平、肺动脉压(PAP)和N末端B型钠尿肽(NT-proBNP)水平，且对于上述指标的改善程度ICM组明显均优于DCM组(P<0.05)；两组患者用药前后电解质(K+、Na+、Cl-)、肾功能〔尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕、肝功能〔谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)〕比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者用药后6、24、48 h心率、呼吸、血氧饱和度分别与用药前相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者用药后6、24、48 h的平均动脉压明显低于用药前(P<0.05)。结论 在常规治疗的基础上加用左西孟旦注射液治疗难治性心力衰竭疗效确切；左西孟旦注射液对ICM患者的疗效优于DCM组；左西孟旦注射液不良反应少，安全性良好。

左西孟旦；难治性心力衰竭；缺血性心肌病；扩张型心肌病

难治性心力衰竭(RHF)是指心力衰竭经常规治疗后，症状和体征仍长期持续无变化或呈进行性加重的情况〔1〕。RHF的治疗效果差、病死率高，是心脏病的终末期阶段。左西孟旦作为一种新型Ca2+增敏剂，在不增加心肌耗氧量的同时增强心肌收缩力，扩张外周血管和冠脉血管，抗感染、抗氧化及延缓心室重构，明显改善患者症状、体征，为心力衰竭的治疗带来了新的曙光〔2，3〕。本研究通过观察RHF患者应用左西孟旦治疗后相关指标的变化，评价左西孟坦的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取天津市胸科医院CICU收治的RHF患者170例，男128例，女42例；年龄23～85〔平均(64.00±13.57)〕岁。根据原发疾病不同分为：扩张型心肌病(DCM)组(n=40)和缺血性心肌病(ICM)组(n=130)。入选标准：①所有患者明确有左心室收缩功能不全的临床症状，并且心功能Ⅲ～Ⅳ级，符合美国纽约心脏病学会(NYHA)的心力衰竭分级标准；②经过常规治疗(去除诱因、休息、限盐、利尿药、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂等)后，患者的临床症状无明显好转或进行性加重；③超声证实左室射血分数(LVEF)≤40%；④已行冠脉造影检查，明确诊断为ICM或DCM患者。排除标准：①严重的电解质紊乱；②严重的肝功能或肾功能不全；③严重的血液系统疾病；④严重的低血压；⑤近3个月内发生过恶性心律失常事件；⑥未得到控制的甲状腺疾病；⑦妊娠期或哺乳期的妇女；⑧自动终止治疗及观察的患者。

1.2 治疗方法 所有患者均卧床休息并持续鼻导管或面罩吸氧，给予血压、心率、心律、呼吸、血氧监护。在常规治疗的基础上加用成都圣诺生物制药有限公司生产的左西孟旦注射液5 ml(12.5 mg)。首剂以12 μg/kg的负荷剂量静脉注射(>10 min)，后根据患者血压情况，将左西孟旦泵速调整在0.2～0.5 μg·kg-1·min-1，持续24 h。不耐受者，根据出现的症状及临床客观指标予以其他血管活性药物支持或减缓泵入速度、停用。

1.3 观察指标 ①实验室指标：用药前及用药结束后48 h血清K+、血清Na+、血清Cl-、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、N末端B型钠尿肽(NT-proBNP)。②超声：用药前及用药结束后48 h的左室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF、肺动脉压(PAP)。③观察并记录用药前、用药后6、24、48 h的血压、心率、呼吸、血氧饱和度。④观察患者用药结束后48 h心功能NYHA分级改善情况。疗效评价标准〔4〕：①显著有效：心功能NYHA分级提高2级；②有效：心功能NYHA分级提高1级；③无效：心功能无好转或好转小于1级。总有效率=(显著有效+有效)/总例数。⑤观察及记录两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件进行t检验、秩和检验、Mann-WhitneyU检验及χ2检验。

2 结 果

2.1 两组患者一般临床资料比较 DCM组与ICM组患者性别、高血压、糖尿病、高脂血症史、家族史、吸烟史比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组年龄比较差异显著(P<0.05)：ICM组患者年龄明显高于DCM组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗效果比较 两组患者用药前后LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP比较 用药结束后48 h，DCM组与ICM组患者LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP均较用药前得到改善，两组患者用药后LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP比较差异显著(P<0.05)。ICM组患者LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP用药前后的差值明显大于DCM组(P<0.05)，见表2。用药结束后48 h ICM组患者心功能改善有效率为81.5%(显著有效46例，有效60例，无效24例)，明显高于DCM组(65.0%，显著有效8例，有效18例，无效14例，χ2=6.031,P<0.05)。

2.3 用药安全性比较 两组患者用药前用药前后K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、ALT、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。DCM组与ICM组患者用药后6、24、48 h心率、呼吸、血氧饱和度分别与用药前相比，差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者用药后6、24、48 h的平均动脉压明显低于用药前(P<0.05)，见表4。

表1 两组患者一般临床资料比较〔n(%)〕

组别LVEDD(mm)LVEF(%)PAP(mmHg)NT-proBNP(pg/ml)DCM组(n=40) 用药前69.45±6.8927.83±6.0047.25±14.942806.50(2882.00) 用药后68.7±6.821)31.75±6.861)44.98±14.001)1408.50(1699.43)1)ICM组(n=130) 用药前64.21±9.2432.95±6.8045.68±13.4061866.00(7315.25) 用药后61.92±8.891)39.08±7.121)39.83±10.631)2)1929.00(2769.33)1)2)DCM组差值〔M(Q),n=40〕-1.00(2.00)3.00(5.00)-2.50(5.00)-763.26(2415.15)ICM组差值〔M(Q),n=130〕-3.00(4.00)5.50(5.25)-5.00(10.00)-3384.00(5247.88)Z值-3.78-2.29-2.55-4.64P值0.0000.0220.0110.000

与本组用药前比较：1)P<0.05；与DCM组用药后比较：2)P<0.05

组别n时间K+(mmol/L)Na+(mmol/L)Cl-(mmol/L)BUN(μmol/L)Cr(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)DCM组40用药前4.12±0.35139.34±3.06100.66±3.456.69±2.0291.78±21.4416.25±7.3318.88±6.08用药后4.07±0.32138.88±2.76100.97±3.576.27±3.4289.04±25.2116.44±6.1718.17±5.48ICM组130用药前4.20±0.37137.99±4.50100.51±5.288.42±6.98100.91±27.6217.86±6.6916.93±6.57用药后4.13±0.41137.42±5.18101.08±5.177.27±5.51103.95±37.2917.62±6.0617.39±6.19

组别n心率(次/min)用药前用药后6h用药后24h用药后48h呼吸(次/min)用药前用药后6h用药后24h用药后48hDCM组4074.75±12.2375.43±11.7476.45±11.2675.93±11.4820.55±9.2018.70±1.7618.70±2.0018.63±1.64ICM组13075.63±8.8875.25±9.7674.93±9.2175.64±9.0318.34±1.5018.43±1.6818.45±1.8318.36±1.58组别n血氧饱和度(%)用药前用药后6h用药后24h用药后48h平均动脉压(mmHg)用药前用药后6h用药后24h用药后48hDCM组4095.30±2.1495.43±1.9195.20±2.2195.35±2.0694.06±9.7895.16±2.381)95.15±2.471)95.17±2.421)ICM组13087.81±10.0780.84±9.2081.22±10.6682.42±11.1583.66±10.5478.69±8.261)79.34±9.681)80.35±10.021)

与本组用药前比较：1)P<0.05

2.4 不良反应 用药期间DCM组发生不良反应2例，主要表现为心悸，减慢左西盂旦输注速度并控制心率后症状缓解。ICM组发生不良反应3例，主要表现为低血压，减慢左西盂旦输注速度，给予多巴胺对症处理后血压恢复。

3 讨 论

大多数RHF是慢性心力衰竭进展的晚期临床表现。在RHF阶段，心输出量明显减少，常伴有神经体液因子活性的代偿性增强，造成心脏的前后负荷增加，加重心力衰竭，形成恶性循环〔5〕。ICM和DCM均是导致RHF的病因。本研究基线资料示两组年龄比较差异显著，这与两种疾病的发病人群有关，ICM发病人群主要集中在中老年，而DCM的发病人群主要以中青年居多。

本研究发现，在常规治疗的基础上加用左西孟旦注射液治疗RHF疗效确切，这与左西孟旦的作用机制密切相关。左西孟旦通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合，通过稳定“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象，在不增加心肌细胞Ca2+浓度的情况下增强心肌收缩力，增加心输出量，从而缓解患者心力衰竭症状〔6，7〕。同时，左西孟旦还能开放血管平滑肌和心肌细胞三磷酸腺苷敏感性钾通道，从而扩张血管，改善冠脉血供，降低外周血管阻力，降低心脏前后负荷，发挥抗心肌缺血缺氧的作用〔8，9〕。此外，左西孟旦还能通过降低多种炎性介质及脑钠肽等相关产物的水平，发挥抗感染、抗氧化及抗细胞凋亡的作用，改善心衰患者预后〔10〕。

本研究还发现，与DCM组比较，左西孟旦可以更好地改善ICM致RHF患者的LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP及心功能NYHA分级水平。分析其可能原因：(1)发病机制不同。ICM是指由于冬眠心肌、弥漫性心肌纤维化或多灶性心肌梗死中的一种或多种组合，而出现以心力衰竭为主要特征的一组临床综合征〔11〕。冬眠心肌是由于慢性持续心肌缺血，导致收缩功能降低，但通过提高血流量或降低氧耗仍可能达到全部或部分修复的心肌〔12〕。左西孟旦一方面可以扩张冠状动脉，改善心肌供血，使患者心脏中冬眠心肌的收缩功能逐渐恢复，左心室射血能力明显提升；另一方面通过扩张外周血管，降低外周血管压力，进而降低心脏前后负荷〔13〕。两方面作用协同可以明显提升ICM所致RHF患者的LVEF，改善左室舒张末期压力，因NT-proBNP的浓度随心室壁压力的改变而改变，所以在上述指标改善后，患者的NT-proBNP水平得到明显改善〔14〕。而DCM主要是指患者一侧或双侧心腔扩大，同时合并心肌肥厚，收缩期伴有心肌泵血功能障碍的一种疾病类型，是非心脏冠状动脉病变引起的心肌疾病〔15〕。DCM时肥大、变性的心肌细胞收缩储备能力难以恢复，因此心功能的改善情况低于ICM组。②心肌细胞对Ca2+敏感性不同。DCM是心肌代谢或遗传异常出现的心脏结构改变，此类患者心肌细胞因其自身遗传或代谢异常，可能对Ca2+敏感性较ICM患者差，相应的正性肌力作用、指标及疗效改善效果低于ICM组。

临床用药提示，左西孟旦具有良好的安全性，本研究亦证实了这一点。两组患者用药后电解质、肾功能、肝功能、心率、呼吸、血氧饱和度等指标与用药前比较，均无明显变化。平均动脉压较用药前有所下降，这与左西孟旦扩张血管的作用有关。左西孟旦的主要不良反应是头痛和低血压，头痛发生率为2%～9%，低血压发生率为5%〔9,16〕；另外，可见心动过速和心悸等症状。本研究中3例患者发生低血压，2例患者发生心悸，均经处理后缓解。自2000年10月左西孟旦在瑞典上市以来，已在欧美几十个国家上市应用十余年，其确切的疗效及良好的安全性被欧洲心脏病协会(ESC)认可，并在2005年及2008年ESC指南中建议：左西孟旦用于收缩功能不全所致无严重血流动力学症状的心力衰竭患者(Ⅱa类建议，B级证据)〔17〕。

综上，在心衰常规治疗的基础上加用左西孟旦治疗难治性心力衰竭疗效明显，且不良反应发生率低，安全性良好，值得临床推广使用。

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〔2016-12-02修回〕

(编辑 曹梦园)

天津市卫计委攻关项目(14KG127)

1 天津胸科医院CICU科

冯津萍(1967-)，女，硕士，硕士生导师，主要从事心力衰竭及治疗方面研究。

陈 程(1990-)，女，硕士，主要从事心力衰竭及治疗方面研究。

R541.6

A

1005-9202(2017)07-1632-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.027