阿帕替尼治疗胃癌1例

2017-04-19王薇孙红

中国肿瘤临床 2017年4期

关键词：阿帕胃底复查

王薇孙红

·病例报告与分析·

阿帕替尼治疗胃癌1例

王薇孙红

阿帕替尼靶向治疗胃癌

患者男性，64岁，主因“确诊胃癌晚期1年余”于2015年8月就诊于北京大学肿瘤医院中西医结合暨老年肿瘤科。患者于2014年7月出现上腹部不适，完善腹部CT示：胃底占位，考虑Borrmann 2型胃癌，腹腔内多发肿大淋巴结，考虑转移；腹膜后多发小淋巴结，转移不除外；肝脏内多发占位，考虑转移。2014年7月30日于北京大学肿瘤医院检查胃镜示：胃底前壁及穹窿部可见溃疡型肿物，溃疡深，表面覆白苔，周围黏膜呈火山口样隆起；胃窦部浅溃疡。活检病理示：（胃底）低分化腺癌，Lauran分型显示弥漫型，免疫组织化学显示：HER-2（+）。PET-CT示：胃底部胃壁增厚并代谢异常活跃，考虑为恶性病变（胃癌）；胃小弯侧及胃左动脉旁多发淋巴结转移；多发肝转移。故明确诊断为胃底低分化腺癌Ⅳ期。既往史示：高血压病5年余，最高达140～150/90 mmHg，服用拜新同治疗，血压维持120～130/80 mmHg，近半年未服用降压药物，血压基本正常。既往治疗史：患者于2014年8月11日起行S1+ DDP方案化疗5个周期（替吉奥60 mg bid d1～d14，顺铂60 mg/m2100 mg d1，21 qd），2个周期评效为部分缓解（partial re⁃sponse，PR），4个周期维持PR，因患者第4个周期化疗期间消化道反应Ⅲ度，故第5个周期化疗顺铂减量20%（替吉奥60 mg bid d1～d14，顺铂50 mg/m290 mg d1，21 qd），患者第5个周期化疗消化道反应仍Ⅲ度、血小板抑制Ⅱ度，给予对症止吐治疗及巨和粒升血小板治疗，但患者血小板恢复慢，故第6个周期化疗脱落，末次化疗时间为2014年12月30日，无进展生存期（progression free survival，PFS）近6个月。2015年2月患者复查提示疾病进展（progressive disease，PD），于2015年2月9日行DXL化疗4个周期（多西他赛35 mg/m260 mg d1、d8，21 qd），化疗期间白细胞抑制Ⅰ度，给予口服升白细胞药物治疗后恢复，2个周期评效病情稳定（stable disease，SD），4个周期综合评效PD，PFS近3个月。于2015年5月8日起行CPT-11+Xeloda方案化疗1个周期（伊立替康100 mg/m2180 mg d1、d8，卡培他滨900 mg/m21.5 g口服bid d1～d14，21 qd），化疗期间腹泻Ⅱ度、骨髓抑制Ⅳ度，合并粒缺性发热，于第12 d中止化疗，给予GCSF、GMCSF升白细胞治疗、给予泰能抗炎治疗、给予易蒙停、涩痢固肠丸、培菲康、整肠生止泻治疗后逐渐恢复。2015年6月25日患者曾复查提示肝脏大部分病灶缩小，此后中药治疗。入院后诊治经过：2015年8月5日复查提示PD，PFS近3个月。患者于2015年8月17日开始服用甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）850 mg qd治疗。服药第2 d出现高热，伴有恶心、呕吐、腹痛，考虑肠道感染可能性大，暂停阿帕替尼治疗，并给予抗炎治疗及退热治疗。患者体温逐渐降低，停药1周后于2015年8月25日再次开始服用阿帕替尼425 mg qd治疗，未见明显不良反应。此剂量服用12 d后，于2015年9月6日加量至阿帕替尼675 mg qd治疗，逐渐出现血压升高，开始服用拜新同、牛黄降压丸等降压药物治疗，血压控制于130/80～140/ 90 mmHg。2015年9月22日患者复查评效PR（RECIST标准）。2015年9月23日患者检查血常规，因血小板降至55× 109/L，停药2周，给予巨和粒升血小板治疗，待恢复后于2015年10月8日再次开始服用阿帕替尼治疗，剂量减至500 mg qd，此剂量服用37 d，期间出现低热、反酸、烧心、胃痛、ALT轻度升高、手足皮肤反应、疲乏、纳差、腹泻，对症治疗并于2015年11月13日开始减量至425 mg qd治疗。减量后患者无发热、血小板减少，仍有轻度反酸、烧心、胃痛，仍有手足皮肤反应，耐受性良好。2015年11月19日进行3个月复查评效PD（肝脏病灶增大，但仍较阿帕替尼治疗前缩小）（图1～3），PFS达3个月余。患者继续服用阿帕替尼425 mg qd并出院。2016年1月11日患者最后一次门诊随诊，因一般情况较差，建议患者停止服用阿帕替尼治疗。

图1 阿帕替尼治疗前MRI表现Figure 1 MRI before treatment with apatinib

图2 阿帕替尼治疗1个月时MRI表现Figure 2 MRI at 1 month after treatment with apatinib

图3 阿帕替尼治疗3个月时MRI表现Figure 3 MRI at 3 months after treatment with apatinib

小结阿帕替尼的疗效：阿帕替尼上市适应证为晚期胃癌三线及三线以上的治疗。根据Ⅱ期临床研究报道，安慰剂对照组的mPFS为1.4个月，阿帕替尼850 mg qd组为3.7个月，阿帕替尼425 mg bid组为3.2个月［1］。另一项Ⅲ期临床研究报道安慰剂对照组的mPFS为1.8个月，阿帕替尼850 mg qd组为2.6个月［2］。本例患者为四线治疗，PFS达到3个月，且服药剂量远低于850 mg，说明患者从中获益明显。

阿帕替尼不良反应：阿帕替尼常见的不良反应包括两个方面［3］：1）血液学不良反应（包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少）；2）非血液学不良反应（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、疲乏、腹泻）。其不良反应的处理可参照《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》［3］：1）出现1～2级的不良反应可以维持原剂量；2）出现3～4级不良反应建议暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后继续用药。患者治疗期间出现血小板抑制Ⅲ度，经过停药、升血小板治疗、减量阿帕替尼等措施，未再出现明显血小板下降，即是按照共识的方式进行处理。

另外，患者服用阿帕替尼过程中出现血压升高，上述共识对此的防治建议：美国国家癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和血压＜140/90 mmHg。应当从用药前开始血压监测，贯穿于整个治疗过程，尤其是治疗初期的2周内，要求进行每日监测。因此，对于原有高血压病的患者，在给予阿帕替尼治疗前，必须遵循个体化的原则应用降压药，预先使血压得以良好控制（血压＜140/90 mmHg）；但是对于血压正常的患者，不推荐预防性降压治疗。

患者在服用阿帕替尼期间出现的手足综合征、疲乏、腹泻，在共识中无特异性治疗手段，本例患者采用中药治疗，有一定疗效，提示中药可能是阿帕替尼不良反应处理的重要方式之一，但是仍需要进一步的临床研究证实。

[1]Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phaseⅡtrial[J].JCO,2013,31(26): 3219-3225.

[2]Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢtrial of Apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].JCO,2016,34(13):1448-1454.

[3]Qin SK,Li J.Clinical application expert consensus for the treatment of gastric cancer using apatinib[J].Chin Clin Oncol,2015,20(9):842-847.[秦叔逵,李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2015,20(9):842-847.]

（2016-09-29收稿）

（2017-02-15修回）

（编辑：武斌校对：周晓颖）

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.136