万古霉素致儿童白细胞减少不良反应分析

杨莹+卓少宏+赖宏志+吴捷

【摘要】 目的 分析万古霉素在重症肺炎患儿中引起白细胞减少的临床药学特点。方法 回顾性分析28例儿童重症肺炎患儿出现白细胞减少不良反应使用万古霉素的累及剂量、时间、合并用药及预后等情况。结果 28例患儿用药基本合理。28例患儿万古霉素累积剂量为20～32 g， 中位数为27 g；不良反应发生在11～23 d， 中位数时间为23 d；28例白细胞减少症患儿均未出现其他不良反应；3例给予升白细胞药物治疗， 白细胞恢复时间为3～7 d， 平均（4.5±2.7）d。 结论 万古霉素可引起重症肺炎患儿可逆性的白细胞减少， 使用期间应加强血液常规监测， 避免合并药物热时造成临床误诊。

【关键词】 万古霉素；白细胞减少；重症肺炎

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.068

万古霉素是一种糖肽类抗生素， 是儿科患儿革兰阳性菌感染的首选药物。主要作用机制为抑制细胞壁的蛋白质合成， 从而改变细胞壁的通透性， 并阻碍RNA的合成。儿童重症肺炎多为金黄色葡萄球菌感染， 其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染是重症肺炎儿童死亡的重要原因之一[1-3]。根据万古霉素临床应用剂量中国专家共识， 万古霉素是MRSA重症感染的首选， 但使用过程中易出现过敏性休克、肾功能不全、红人综合征等不良反应， 其中对中性粒细胞减少的报道较少[4， 5]。本研究分析28例儿童重症肺炎使用万古霉素发生中性粒细胞减少， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择本院2013年10月～2016年10月使用万古霉素的28例重症肺炎患儿， 其中男17例， 平均年龄（6.7±4.4）岁；女11例， 平均年龄（5.8±5.2）岁。诱发因素：万古霉素24例， 万古霉素合并其他抗感染藥物4例。入选病例均符合1987年国家卫计委（原卫生部）颁布的小儿重症肺炎诊断标准[6]；白细胞减少标准：根据《血液病诊断及疗效标准》[7]， 在使用万古霉素期间白细胞<4×109/L。排除合并严重心血管系统、血液系统疾病、严重肝肾功能不全患儿以及服用其他可能致白细胞减少药物患儿。

1. 2 方法 回顾性分析28例万古霉素引起白细胞减少患儿的临床资料， 对患儿用药剂量、用药时间、合并用药、临床表现、用药前后白细胞计数、其他不良反应及处理、预后进行统计分析。

2 结果

2. 1 用药情况 28例患儿在治疗期间使用万古霉素， 4例患儿合并使用了其他抗感染药物， 分别为头孢曲松1例， 头孢他啶1例， 头孢哌酮1例， 亚胺培南西司他丁1例。所有患儿均为明确的肺部感染患儿， 在初始治疗的同时均取患儿痰液送检培养。其中8例肺部感染症状体征明确但痰液培养结果为阴性， 剩余20例均根据痰液培养结果用药。万古霉素的剂量用法为儿童婴儿40 mg/（kg·d）， 分2～4次静脉滴注， >60 min/次。根据本院院内感染细菌分布及小儿重症肺炎治疗指南， 28例患儿用药基本合理， 未发现典型的不合理用药， 无出现其他不良药物反应。

2. 2 白细胞减少分布情况 28例患儿中出现白细胞减少时累积用药， 最少为20 g， 最大为32 g， 中位数用量为27 g。发生时间最短为累积用药11 d， 最长为23 d， 中位数时间为18 d。白细胞计数为（3.0～4.0）×109/L有16例， （2.0～3.0）×109/L有9例， <2.0×109/L者有3例。

2. 3 转归 出现白细胞减少不良反应后， 所有患儿均停止使用万古霉素。3例白细胞计数<2.0×109/L患儿给予升白细胞药物处理， 其余25例未有特殊针对性处理。所有患儿在1周内白细胞均恢复正常， 最长7 d， 最短3 d， 平均恢复时间为（4.5±2.7）d。

3 讨论

28例重症肺炎患儿均明确为细菌性感染， 在万古霉素治疗前白细胞及中性粒细胞明显上升。在痰液培养及药敏试验前曾根据临床经验使用过多种抗生素， 但效果不佳。20例患儿根据痰液培养提示为MRSA、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌， 根据药敏试验结果选用万古霉素后出现白细胞及中性粒细胞减少， 停用万古霉素后白细胞和中性粒细胞均得到恢复， 因此均考虑为万古霉素相关性白细胞减少[8]。

有学者认为[9]， 万古霉素引起的白细胞减少多出现在治疗1周或数周后， 使用累积剂量多>25 g， 与本研究结果相似。其特点为发病相对较晚， 白细胞及中性粒细胞减少多数为可逆性， 停用致不良反应药物后白细胞及中性粒细胞在2～5 d恢复正常。目前认为药源性白细胞减少的机制主要包括免疫因素和骨髓抑制[10]。免疫破坏机制认为万古霉素进入机体后， 作为半抗原与蛋白质结合成为全抗原， 并具有抗原活性， 从而出现抗原抗体反应引起粒细胞破坏[11]。骨髓抑制机制认为万古霉素可直接影响粒细胞的DNA合成。根据万古霉素致白细胞减少的发病时间， 本研究认为骨髓移植机制是该不良反应的主要因素。

文献报道[12]， 万古霉素引起白细胞减少症的发生率约为2%， 与血药浓度无关， 通常伴随症状多为咽痛、乏力等不典型症状， 合并药物热较少见。本研究中24例白细胞减少症均未发现合并药物热。有学者认为[13]， 万古霉素所致白细胞减少合并药物热的患儿易误认为临床感染复发， 影响不良反应的判断， 造成临床判断错误及病情延误。因此使用万古霉素期间需要定期检查血液常规， 早期发现白细胞减少症。

万古霉素在重症肺炎患儿中是抗革兰阳性菌的最后一道防线， 具有较高的使用频率[14]。万古霉素存在除了白细胞减少外， 还有耳毒、肾毒、肝毒等各种不良反应[15]。儿童由于肝肾功能未发育完善， 并具有与年龄体重相关的独特药代动力学特点， 因此在使用中应根据药代动力学个体化调整剂量以及目标血药浓度的监测[16， 17]。临床药师是发现和上报白细胞减少等不良反应的主体， 在使用万古霉素过程， 药师应与医师共同重视万古霉素的不良反应， 做好浓度监测， 保证用药安全。

参考文献

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[收稿日期：2017-02-20]