做军民融合先锋，走科研转化之路——访研制埃博拉抗体MIL77天广实公司总经理李锋

▷撰稿 曲鸣明

做军民融合先锋，走科研转化之路
——访研制埃博拉抗体MIL77天广实公司总经理李锋

▷撰稿 曲鸣明

李锋，北京天广实生物技术股份有限公司总经理。上海交通大学生物化学工程专业学士，清华大学硕士，美国莱斯大学博士。回国前历任美国Genentech公司首席工程师、Amgen公司资深科学家、Tanox公司工艺工程师。在美国生物制药产业界工作的近10年里，参与了一系列单克隆抗体药物的研发和生产过程。入选中央“千人计划”、北京市“海聚工程”。

2014年2月，埃博拉疫情在西非几内亚暴发，一个月内造成59人死亡。2014年8月，疫情蔓延至利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚。针对当时感染病例呈指数式增长、病毒随时“走出非洲”的局面，世界卫生组织将埃博拉疫情升级为“国际关注的突发公共卫生事件”，联合国随即成立埃博拉应急特派团。

2014年8月22日，为应对埃博拉疫情，我国卫计委、科技部与解放军总后卫生部紧急立项，定向委托军事医学科学院基础医学研究所联合北京天广实生物技术有限公司，紧急研制并生产治疗性抗体药物MIL77。

2015年3月，感染埃博拉病毒的英军女护士——安娜·克罗斯注射了我国生产的MIL77抗体，该患者在用药后体内病毒滴度显著下降直至康复，且在治疗过程中没有发现与MIL77输注相关的副反应。这是我国国产抗体药物救治发达国家患者的首例。不久之后，意大利男护士斯蒂芬诺·马龙吉同样感染了埃博拉病毒，在接受MIL77抗体治疗后也被成功治愈！

这两例患者的成功救治，为我国生物技术带来了极大的国际影响。在宣布埃博拉疫情结束一周年之际，参与研制MIL77抗体的天广实公司总经理李锋应邀接受了我们的采访。

“MIL77救治女护士的事，被英国BBC新闻、美国《纽约时报》等多家媒体报道过。当时我们能迅速生产出MIL77，得益于国家应急机制和联合作战机制的战略部署，是我公司与沈倍奋院士团队合作的成果。”接受采访时，李锋强调：“基础医学研究所的沈倍奋院士团队与我们天广实公司合作过很多年。这次我们临危受命，协同作战，在短短3个月的时间内完成了MIL77抗体药物的快速构建和6人份的小规模应急生产。能有这样的效率，并最终将我们的抗体应用于临床、获得国际影响，有三方面因素至关重要，即自主核心技术，跨国合作和军民融合。”

公司自主核心技术的应用

去岩藻糖化抗体构建技术是天广实的核心技术，其抗体去岩藻糖率高达99%，表达量高，工艺可放大，基于该技术的多个抗体药物获得临床批文。“抗体的ADCC作用是抗体药物发挥抗肿瘤、抗病毒效应的重要机制之一，即抗体识别靶细胞时，其FC结构域会结合人体内的效应细胞，例如NK细胞等，从而激活并将效应细胞带到靶细胞附近，完成对靶细胞的杀伤。抗体的ADCC作用愈强，杀伤效果愈佳。去除抗体结构中的岩藻糖，可以大大增强其ADCC作用。”李锋解释说：“抗体去岩藻糖化是国际抗体药物研发的重点，备受Genentech、Amgen等企业关注。我们天广实于2012年开始，投入了两年时间和大量精力，完成了自主产权的去岩藻糖化抗体构建技术研发，成为国内惟一一家拥有该技术的生物公司。”

“当时国内拟选定4家公司，每家公司都投入了很大的精力，但因为我们有这项技术，所以我们的技术路线成功了。”李锋说：“去岩藻糖化的工程细胞株起初是为表达抗肿瘤药物CD20人源化抗体而研发的，在接受埃博拉抗体生产任务时，正巧用上了。由于疫情存在窗口期，这个项目非常强调时效性，团队加班加点拼效率，3个月就完成了快速构建和6人份应急生产。”

诚如李锋所说，生产的过程是紧张而有序的：2014年8月22日，军事医学科学院基础医学研究所、天广实公司和浙江海正药业股份有限公司紧急立项，成立MIL77应急研发课题攻关队伍；10月22日，天广实完成了构建、筛选可规模化生产糖基化改造抗体的CHO细胞株，并完成了小试工艺开发和初步理化检测；11月22日，公司具备了应急条件下生产的基础，同时开展中试规模应急生产，制备出6人份的应急抗体，并通过国家药监局、中检院复检产品质量达到人用制品要求；12月24日，公司在GMP条件下生产了100人份的国家应急储备样品。

高效率高技术生产的MIL77抗体，凝聚了三个团队的心血和国家相关部门的重托，然而，它最终被应用于临床，得益于第二个关键因素。

积极开拓跨国合作

“由于国内没有BSL-4实验室，MIL77抗体的抗病毒实验是在加拿大的实验室里完成的，”李锋如是说。“美国研发的ZMapp抗体拥有专利权，为了应对紧急救援，他们在世界范围内公布了抗体序列。MIL77是在ZMapp的序列基础上进行优化获得的。当时加拿大实验室在动物实验中发现我们生产的MIL77比ZMapp更有效一些。”

由于美国研发的ZMapp抗体使用改造的烟叶进行生产，但植物细胞生长周期长，无法快速获得，因此，ZMapp在2014年秋冬季，即埃博拉感染病例增长期就已经断供了。

“将我们的抗体应用于患者身上，救助更多需要帮助的人，是沈院士和我共同的心愿”。李锋说：“这是一场全球急难，我们是出于人道主义而非商业化生产。我们在立项初期就与Mapp公司（ZMapp的知识产权持有者）保持良好的沟通交流，Mapp公司也有意向与我们在美国联合开发MIL77抗体药物。”

“人们像苍蝇一样死去，而有一种药物似乎有效……”《纽约时报》称：“一家叫做‘北京天广实生物技术有限公司’的小型中国民营公司因此迎头赶上，制造了100剂MIL77。这意味着有更多绝望的病人可以得到挽救生命的治疗。”

跨国合作的顺利开展是MIL77进入临床应用的关键，而之所以能够迈出这一步，李锋将其归功于沈院士的高瞻远瞩和军民融合之路。

重组抗埃博拉病毒单克隆抗体联合注射液（MIL77）采用了我国创新的糖基化改造技术，与国外同类品种相比，具有免疫原性低、毒副作用小、易于规模化生产等优势。该抗体突破了国际同类产品规模化生产的瓶颈，形成了国际上最大规模的产业化能力，能满足国家战略储备以及应急生产需求。紧急情况下，MIL77抗体成功治愈英国和意大利西方发达国家患者，受到国家领导人以及WHO等国际组织的广泛关注，被WHO推荐为优先针对埃博拉病毒病患者进行临床试验的品种。

军民融合与科研转化

“我希望将科研转化、军民融合的道路进行到底。”李锋感慨地说：“没有军事医学科学院基础医学研究所沈倍奋院士所带领的团队，就没有MIL77抗体。”

“沈院士早在上世纪90年代初就开始组建庞大的计算机分析系统，筛查、优化出最优的抗体结构。在拿到ZMaap抗体基因后，她的团队以最快的速度用电脑模拟出其抗体结构。接着为提高抗体的稳定性和表达水平，他们经过多次实验，终于构建了免疫原性低、副作用小的哺乳动物表达系统。”李锋对沈院士及其团队的成就表达了自己的敬意：“有这样的合作伙伴是我们的骄傲。”

沈倍奋院士的科研精神、团队协作能力、战略化格局都令我钦佩，军事医学科学院早在上世纪90年代就规划布局了整条产业链。”李锋表示，在应急特需抗体的研发生产过程中，天广实公司与军事医学科学院沈院士团队分工协作——沈院士团队负责抗体的前期研发构建，天广实公司则负责抗体工艺开发和规模生产。“天广实是一个中试的环节，我们还联合了浙江海正药业。这就是沈院士的战略布局，她搭建了从应急抗体快速研发，到中试生产，再到规模化生产的上、中、下游技术链条。没有这个产业技术链条，我们的效率将大大降低。”

虽然抗击埃博拉的战役告一段落，但天广实公司与沈院士团队的合作仍在继续。“MIL77抗体还可以再优化一些，我们后续的研究发现，MIL77抗体可以由三个抗体简化为两个，其中和活性可以达到100%，相关文章已经在《Sci⁃enceTranslationalMedicine》杂志上发表。在此基础上，我们还在进一步改造和优化，目前正在利用我们的双特异性抗体技术，将优化后的两个抗体改造成双功能抗体，即把两个抗体做成一个分子。这样将大大减少生产成本，有利于应急生产。”李锋说：“之所以要坚定不移地走军民融合道路，是因为在协作的过程中，我们双方都获得了“1+1大于2”的整体效能。从一开始我们就感受到，军民融合是一个优势互补的良性循环——我们的合作产出丰富，很有成效，很多项目联合申报。而随着合作次数、合作时间的增长，我愈发希望天广实公司能够被纳入军民融合的机制当中，进一步深入开展军民融合，即由军队科研院校开展军队特需抗体药物研发，我们承担中试工艺开发、规模化生产以及战略储备生产等任务。因为，军民融合的终极目的，是为了服务于民，共同打造军民生物安全盾牌。无论天广实公司还是沈院士团队，都希望在今后的发展中，将更有效、成本更低的国产药物应用到更多患者身上，造福于民！同时，我们也为应对今后或许会在世界某处暴发的突发公共卫生事件时刻准备着。”

由于有着共同的愿望，走军民融合路线、弘扬中国生物医药技术、造福民生，成为李锋所率领的天广实公司不变的追求。采访结束之际，李锋提及习主席在访问英国时谈到的四组中英友好人士，其中就讲到了用MIL77治疗英军女护士。“这是沈院士团队、天广实公司以及海正药业共同的骄傲。”李锋说：“今后，军民融合、科研转化的道路，就要这样走下去。走出实验室，走向患者；走出国门，走向世界！”他深信，这条路将越走越宽，越走越长！

（责任编辑：于学玲）

沈倍奋院士、李锋博士、吕明博士及天广实团队部分成员

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.01.002