帕利哌酮治疗精神分裂症的血药浓度与临床疗效研究

孙文文，程宇琪，陈娴瑜，许秀峰，白 燕

帕利哌酮治疗精神分裂症的血药浓度与临床疗效研究

孙文文，程宇琪，陈娴瑜，许秀峰，白 燕

（昆明医科大学第一附属医院 精神科，云南 昆明 650032）

目的 探讨帕利哌酮治疗精神分裂症的血药浓度与剂量、临床疗效及副反应的关系。方法 采用超高效液相色谱串联质谱法分别于治疗后1、2及4周末检测精神分裂症患者体内帕利哌酮血药浓度；于基线期、治疗后1、2及4周末采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定疗效，治疗时出现的症状量表（TESS）评定副反应；于基线期和治疗后4周末行血常规、尿常规、肝肾功能、心电图及泌乳素检查。结果 治疗后1、2及4周末的服药剂量分别为（7.24±1.50），（8.89±1.29）和（9.63±1.77），与相应时间的血药浓度（18.64±7.93），（25.44±10.71）和（27.65±13.89）呈正相关（P＜0.05）；帕利哌酮血药浓度（30.91±17.99）与女性患者的血清泌乳素（117.9±50.66）相关（P＜0.05）；未发现帕利哌酮血药浓度与PANSS减分率、TESS量表以及体重增加值相关（P＞0.05）；有效组与无效组间、出现锥外系反应组患者与未出现锥外系反应组间血药浓度比较差异皆均无统计学意义（P＞0.05）。结论 帕利哌酮的血药浓度可能与服药剂量呈非线性正相关；帕利哌酮的血药浓度与女性患者的血清泌乳素水平呈正相关。

精神分裂症；治疗药物监测；帕利哌酮；血药浓度；临床疗效

Keywords:schizophrenia;therapeutic drug monitoring(TDM);Paliperidone;plasma concentration;clinical efficacy

帕利哌酮主要通过阻断5-羟色胺2A（5-HT2A）受体和多巴胺D2（DA2）受体发挥药理作用[1]，它有独特的渗透性控释口服给药系统（OROS）缓释技术[2]，使药物在24 h内持续释放，保持稳定的血浆浓度，持续作用于病灶，有效降低血药浓度波动造成的各种不良反应。随着治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）研究的兴起，血药浓度监测已应用于多种精神科药物[3-5]。帕利哌酮是最近几年上市的新型抗精神病药物，目前国外关于帕利哌酮血药浓度的研究尚少，国内尚无相关研究。本研究拟通过血药浓度监测、开放性临床观察方法，探讨帕利哌酮血药浓度与剂量、临床疗效及不良反应的关系，为帕利哌酮个体化治疗方案的选择，降低其不良反应发生风险，提高患者的依从性，以及在临床上的应用提供进一步资料。

1 资料与方法

1.1 研究对象

共入组35例精神分裂症患者，均来自昆明医科大学第一附属医院精神科就医的住院患者和门诊患者。其中，男性15例，女性20例，平均年龄（27.26± 10.44）岁。入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）关于精神分裂症的诊断标准；②阳性与阴性症状量表（PANSS）总评分≥60分；③年龄18～60岁，性别不限，汉族；④总病程为1月以上、5年以下，首发或复发的精神分裂症患者；⑤6周内未使用过长效抗精神病药物或者停用抗精神病药物1周；⑥经患者和其监护人同意并签署知情同意书。排除标准：①患者血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等实验室检查有明显异常；②伴有严重或不稳定的心、肝、肾和内分泌等躯体疾病、神经系统疾病和其他精神障碍者，继发于其他躯体疾病者；③有酒精或精神活性物质滥用者；④有强烈自杀、攻击倾向者；⑤对帕利哌酮有过敏史；⑥妊娠或哺乳期女性，有可能在试验期间怀孕的女性；⑦无人监护，不能遵医嘱服药者。

1.2 研究方法

1.2.1 给药方法 本研究采用开放性临床观察方法，共计观察4周。入组患者于试验基线日口服帕利哌酮缓释片（商品名：芮达）。初始剂量为6mg/d，1周内加至9～12 mg/d，第2周根据患者病情及其耐受情况进行调整，以个体最适合剂量为维持治疗，不合用其他抗精神病药物。治疗过程中，可适当给予艾司唑仑、盐酸苯海索片、普萘洛尔改善睡眠、锥体外系症状及心律增快等副反应。

1.2.2 临床观察及疗效评定 入组患者分别于基线期、1、2及4周末进行一般资料记录及PANSS量表、治疗时出现的症状量表（TESS）评定；分别于基线期和第4周末检测血常规、尿常规、肝肾功能、心电图及泌乳素水平。以PANSS总分及各因子分的评分及减分率来判断临床疗效：PANSS减分率≥75%为临床痊愈，PANSS减分率50%～74%为显著进步，PANSS减分率25%～49%为好转，PANSS减分率＜25%为无效；早期有效指标：治疗后1周末PANSS减分率≥25%；显效率=显著进步+痊愈，即PANSS减分率≥50%。

1.2.3 血药浓度监测 于治疗后1、2及4周末早晨空腹抽取静脉血，EDTA抗凝，3 000 r/min离心10 min后，采用超高效液相色谱串联质谱法测定血药浓度。

1.2.4 仪器与试剂 仪器为超快速液相色谱仪，配有LC-20AD XR高压泵、SIL-20AXR自动进样器、CTO-20AC柱温箱（岛津，日本）；API 3200TM三重四级杆串联质谱仪，配有电喷雾离子源（ESI）（AB SCIEX，美国）；AL104-IC型电子分析天平（梅特勒-托利多，瑞士）；Simplicity纯水仪（Millipore，美国）；Eppendorf 5804R低温高速离心机（Eppendorf，德国）；XH-B型旋涡混合器（姜堰市康健医疗器具有限公司）。试剂为帕利哌酮对照品（大连美仑，批号：L-2302，纯度99.9%）；格列苯脲（Glibenclamide）（Alfa Aesar，批号：10099682，纯度：＞99.9%）；乙腈和甲酸为色谱纯；水为自制超纯水；其余试剂为分析纯，谱图见图1。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料呈正态分布采用t检验，非正态资料用非参数检验；相关性分析正态分布用Pearson相关分析，非正态资料用Spearman相关分析；多个时间点的比较用重复测量设计的方差分析。所有完成1周以上治疗的患者资料都视情况纳入统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 帕利哌酮色谱图

2 结果

2.1 治疗各阶段血药浓度

入组35例患者中，完成治疗后1周末血药浓度测定34例，完成治疗后2周末血药浓度测定28例，完成治疗后4周末血药浓度测定24例。

将每周测的血药浓度值分别进行配对样本t检验，结果显示2与4周末血药浓度值差异无统计学意义（t=1.482，P＞0.05）。提示帕利哌酮的血药浓度在治疗2周后达到稳态（见图2）。浓度与剂量之比（C/D）最低为1.04 ng/（ml·mg），最高为8.31 ng/（ml· mg），相差7.9倍。平均血药浓度C/D为（2.76±1.13）ng/（ml·mg）。

图2 帕利哌酮治疗1、2及4周末的平均血药浓度

2.2 血药浓度与药物剂量

入组35例患者中，把治疗后1、2及4周末服药剂量与其相应时间点测的血药浓度值进行Spearman相关性分析，发现治疗各阶段的服药剂量与血药浓度呈正相关性（r1=0.432，r2=0.405，r3=0.531，P＜0.05），见表1。在完成4周试验的24例患者中也进行同样的比较分析，结果发现仅治疗后4周末的服药剂量与血药浓度呈正相关性（r=0.582，P＜0.05）。

表1 入组35例患者服药剂量与血药浓度的相关性分析（x±s）

2.3 血药浓度与临床疗效

2.3.1 血药浓度与PANSS减分率的关系 入组的35例患者中，治疗后1、2及4周末PANSS减分率分别与其相应时点测定的血药浓度进行相关性分析，结果未发现有明显相关性（r1=-0.092，r2=-0.256，r3=-0.063，P＞0.05），见表2。在完成实验的24例患者中，进行同样的分析，结果亦未发现血药浓度与PANSS减分率之间有相关性。

2.3.2 有效组与无效组血药浓度比较 根据治疗后1周末PANSS总分减分率≥25%为早期起效，将患者分为早期起效组和早期无效组，运用重复测量设计的方差分析，比较各阶段两者间的血药浓度差异，结果未发现两组间有差异（F=0.355，P＞0.05），见表3、4。

2.4 血药浓度与副反应

2.4.1 血药浓度与治疗副反应量表（TESS）关系 35例入组患者中，治疗后1、2及4周末帕利哌酮血药浓度分别与相应时点的 TESS值进行相关性分析，结果并未发现有相关性（r1=0.207，r2=0.068，r3= 0.042，P＞0.05），见表5。在完成实验的24例患者中，进行同样分析，结果亦未发现血药浓度与TESS有相关性。

表2 入组35例患者治疗各阶段血药浓度与PANSS总分、SAPS、SANS、PSY减分率的关系 （x±s）

表3 早期起效组与早期未起效组在各阶段的血药浓度（x±s）

表4 早期起效组与早期未起效组血药浓度的比较因素

2.4.2 血药浓度与体重 35例入组患者中，治疗后1、2及4周末帕利哌酮血药浓度分别与其体重增加值进行相关性分析，结果未发现有相关性（r1= -0.133，r2=0.141，r3=0.403，P＞0.05），见表6。在完成实验的24例患者中，进行同样分析，结果亦未发现各周末血药浓度与体重增加值之间有相关性。

2.4.3 血药浓度与血清泌乳素水平 完成4周末血清泌乳素测定的24例患者分为男性组和女性组，分别将其泌乳素水平与血药浓度进行Pearson相关性分析，结果显示女性患者帕利哌酮血药浓度与其血清泌乳素呈正相关（r=0.664，P＜0.05），见表7。而男性患者未发现其相关性（r=0.421，P＞0.05）。

2.4.4 血药浓度与锥体外系反应 入组35例患者中，比较出现锥体外系反应（EPS）患者组与未出现EPS患者组之间各阶段的血药浓度，结果未发现两组间的血药浓度有差异性（t1=-0.687，t2=0.682，t3= 0.485，P＞0.05），见表8。在完成实验的24例患者中，进行同样比较分析，结果亦未发现两组间的血药浓度有差异性。

表5 35例入组患者帕利哌酮血药浓度在治疗各阶段与TESS的关系 （x±s）

表6 35例入组患者帕利哌酮血药浓度在治疗各阶段与体重的关系 （x±s）

表7 帕利哌酮血药浓度和血清泌乳素水平的相关性（x±s）

表8 35例入组患者中EPS出现组与未出现组之间比较 （x±s）

3 讨论

目前国外关于帕利哌酮血药浓度的报道尚少，国内未发现相关报道。本研究共计入组35例，完成4周血药浓度监测24例，实验脱落例数较多，为增加结果的准确性，分别用意向性治疗原则（intention-totreat，ITT）分析和符合方案集（Per-protocol，PP）分析两种方法来进行讨论，从各阶段的血药浓度平均值观察，随着剂量的增加及服药时间的延长，帕利哌酮血药浓度也增加，且呈正态分布。血药浓度在治疗2周以后达到稳态。血药浓度与剂量之比（C/D）相差7.9倍，提示帕利哌酮血药浓度的个体差异性较大。本试验中，测得平均C/D为（2.76±1.13）ng/（ml·mg），低于NAZIRIZADEH[6]报道的平均C/D（4.7±2.9）ng/（ml·mg）。可能原因为：①种族不同造成的代谢差异；②本研究样本量偏小（NAZIRIZADEH的研究样本为106例），且服用大剂量帕利哌酮的患者少，由此所造成的误差较大。

有文献报道，帕利哌酮缓释剂的最佳剂量为6～9 mg/d[7]。本研究中，至治疗后2周末，平均剂量范围是（9.13±1.42）mg。ITT分析结果显示，治疗各阶段的服药剂量与血药浓度呈正相关；而PP分析结果仅发现第4周末2者间呈正相关。分析原因可能是：①由于患者脱落率高，PP分析的样本量少造成的误差；②2种分析方法均显示第4周末相关性较好，可能是由于服药前2周仍在调整最佳剂量，而2周后基本可以维持治疗剂量不变，有利于血药浓度达到该剂量的稳态，从而测出的血药浓度与剂量的关系也较为准确。需扩大样本量来进一步确定。

本研究对帕利哌酮血药浓度与临床疗效的关系分别进行ITT与PP分析，二者结果一致，皆未发现帕利哌酮血药浓度与整体疗效、阳性症状疗效、阴性症状疗效间具有相关性；也未发现早期起效组与早期无效组、显效组与未显效组、痊愈组与未痊愈组之间的血药浓度比较差异有统计学意义。由于本研究样本量少，各项目间亦无相关性，所以无法绘制ROC曲线来推测有效血药浓度区间。然而国外NAZIRIZADEH等[6]对帕利哌酮血药浓度的研究中，认为帕利哌酮的有效血药浓度区间与利培酮的有效血药浓度区间相似，推荐利培酮的治疗血药浓度范围20～60 ng/ml作为帕利哌酮的有效血药浓度区间。

本研究分别用ITT和PP分析血药浓度与体重、TESS评分的相互关系，结果均未发现其相关性。这可能是因为帕利哌酮与传统抗精神病药比较，对糖脂代谢、中枢神经系统、锥体外系、心血管、抗胆碱能等的不良反应较轻，所以短时间内无法推测出血药浓度与其相关性。既往有文献报道[8]，服用利培酮的患者中，血浆泌乳素水平与血浆利培酮的浓度无相关，但与血浆帕利哌酮的浓度相关，提示利培酮的代谢物帕利哌酮对升高泌乳素水平可能起一定作用。本研究显示，女性患者帕利哌酮血药浓度与血清泌乳素呈正相关，但男性患者未发现相同结果，可能与男性患者样本量太小，尚无法推测出二者关系。本试验未发现出现EPS患者与未出现EPS患者之间的血药浓度差异有统计学意义；由于观察的病例数少，亦未能找到EPS发生的阈浓度。

本研究尝试通过探索帕利哌酮的剂量、疗效、副反应与其血药浓度的关系，来预测临床疗效和不良反应的发生，提高患者治疗依从性，实现个体化合理用药。由于本研究的研究病例数较少，今后需进一步积累样本、延长观察时间来继续探索研究。

[1]CLARKE W P,CHAVERA T A,SILVA M,et al.Signalling profile differences:paliperidone versus risperidone[J].Br J Pharmacol,2013,170(3):532-545.

[2]RODRIGUEZ-MARTINEZ A,QUILO C G.Paliperidone extended-release:safety and tolerability from a metabolic profile perspective[J].Clin Drug Investig,2013,33(12):867-876.

[3]ASBERG M,CRNHOLM B,SJÖQVIST F,et al.Relationship between plasma level and therapeutic effect of nortriptyline.Br[J]. Med.J,1971,3(5770):331-334.

[4]付培鑫,王传跃.精神药物的治疗药物监测[J].中国医院用药评价与分析,2007,7(3):176-179.

[5]BAUMANN P,HIEMKE C,ULRIEH S,et al.The AGNP—TDM Expert Group Consensus Guidelines：Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry[J].Pharmacopsychiatry,2004,37(6)：243．

[6]NAZIRIZADEH Y,VOGEL F,BADER W,et al.Serum concentrations of paliperidone versus risperidone and clinical effects[J]. Eur J Clin Pharmaco,2010,66(8):797-803.

[7]JANICAK P G,WINANS E A.Paliperidone ER:a review of the clinical trial data[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2007,3(6):869-897.

[8]CHWIEDUK C M,KEATING G M.Paliperidone extended release：a review of its use in the management of schizophrenia[J]. Drug,20l0,70(10):1295-1317.

（张西倩 编辑）

Correlation between Paliperidone plasma concentration and clinical efficacy in treatment of schizophrenia

Wen-wen Sun,Yu-qi Cheng,Xian-yu Chen,Xiu-feng Xu,Yan Bai
(Department of Psychiatry,the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming,Yunnan 650032,China)

Objective To examine the correlations of Paliperidone plasma concentration with drug dose,clinical efficacy and side effects in patients with schizophrenia.Methods The patients with schizophrenia were treated by Paliperidone.The plasma concentration was monitored by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry(RP-HPLC)at the end of the 1st,2nd and 4th week.The clinical efficacy was evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and the side effects were evaluated by the Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)at the baseline and at the end of the 1st,2nd and 4th week after treatment.The blood routine,urinalysis,liver and kidney functions,electrocardiogram and prolactin level detection were done at baseline and the 4th weekend after treatment.Results The Paliperidone dosages[(7.24±1.50),(8.89±1.29),(9.63±1.77)] were positively correlated with the blood concentrations[(18.64±7.93),(25.44±10.71),(27.65±13.89)]at the end of the 1st,2nd and 4th week after treatment(P＜0.05).The plasma concentration of Paliperidone was correlated with serum prolactin level in the female patients(P＜0.05).The plasma concentration of Paliperidone was not correlated with the reduction rate of PANSS scores,TESS or the value of weight gain(P＞0.05).There was no significant difference in the plasma concentration of Paliperidone between the effective and ineffective groups or between the extrapyramidal reaction group and the non-extrapyramidal reaction group(P＞0.05).Conclusions There is a positively nonlinear correlation between the plasma concentration and the dose of Paliperidone.There is a positive correlation between the Paliperidone plasma concentration and serum prolactin level.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.026

1005-8982（2017）04-0126-05

2016-03-21

白燕，E-mail：kunmingbaiyan@163.com；Tel：13888289976