支气管哮喘气道重塑的研究进展

程雪兵，池永学

（延边大学附属医院儿科，吉林 延吉 133000）

--综述--

支气管哮喘气道重塑的研究进展

程雪兵，池永学

（延边大学附属医院儿科，吉林 延吉 133000）

支气管哮喘(简称哮喘）严重影响儿童的身心健康，近年来发现其发病率在全球范围内均有逐年上升的趋势，且不少哮喘患儿伴有不同程度的气道壁的组织学改变。主要表现为气道的炎细胞浸润，阻塞、痉挛、狭窄，气道壁增厚等等一系列的改变，这一系列改变称为“气道重塑”。该文着重就气道重塑的可能产生机制进行综述。

儿童；哮喘；气道重塑

支气管哮喘的气道重塑涉及免疫、炎症反应及气道结构改变,表现为气流受限不可逆,气道阻力增加以及气道高反应性加重,是哮喘患儿肺功能进行性下降和气道持续高反应性的病理学基础，并作为哮喘难治性的根本原因受到学者们的重视[1]。目前，虽然对预防气道重塑有了一定的研究进展，但是不能逆转已经形成的气道重塑。所以重视对哮喘气道重塑的研究，做到早发现、早诊断、早治疗是儿童哮喘防治的关键。现就哮喘患儿气道重塑的可能产生机制进行综述。

1 哮喘气道重塑的可能机制

多数研究人员认为气道受到慢性炎症的长期刺激，组织反复损伤与修复，从而造成支气管壁结构发生改变是气道重塑的根本原因，且机体免疫细胞可通过分泌和释放多种炎性介质和细胞因子来影响气道重塑的发生。其主要机制包括：（1）上皮细胞损伤修复及上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition EMT）；（2）气道平滑肌细胞的增殖、迁移与抗凋亡；（3）细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解-沉积失衡导致上皮下纤维化[2]。但有研究显示哮喘患儿的气道上皮细胞在无炎症刺激的情况下也能够表达表皮生长因子受体（EGFR），网状基底膜（RBM）厚度也依然增加[3]。这些研究结果值得让我们思考的是：气道重塑的发生机制可能不只是炎症的反复刺激，可能还存在其他尚未被破译的机制参与其中。故而气道的机械性损伤所带来的结构变化对气道重塑所产生的影响也不容忽视。

气道重塑的病理生理学改变涉及气道的各层组织及细胞的变化，包括上皮细胞损伤脱落、新生微血管的形成、黏膜下 层杯状细胞增生及化生、平滑肌细胞增生和肥大、成纤维细胞增生和化生、气道壁增厚、官腔狭窄等。有证据显示以上病理生理改变不仅仅局限于重度患者或哮喘病程的晚期，也可能发生在儿童早期，并且是判断预后的重要指标[4]。

TGF-β是新近发现的一组能够影响细胞生长、分化和免疫功能的因子家族。大量研究表明，TGF-β作为启动和维持气道重塑的潜在关键因子不仅参与EMT以及成纤维细胞分化等气道重塑相关途径，还可激活多条细胞内信号转导途径（如Smad蛋白介导的信号转导途径、磷脂酰肌醇3激酶途径等）从而影响细胞周期的正常进行,引起哮喘患儿气道各层组织的损伤[5-7]，进而导致气道重塑的发生。

1.1 上皮细胞损伤修复 气道上皮细胞除作为内外环境的生理屏障外，也是个体对有害物质发生免疫应答的重要组成部分。随着对哮喘病患（包括患者、动物及体外培养模型）的气道上皮细胞的研究，逐渐认识到支气管上皮细胞是启动哮喘气道慢性炎症和气道重塑过程的关键因素[8-9]。当气道上皮暴露于各种环境刺激时（如过敏原、病原体、污染物等），支气管上皮细胞发生活化，可释放多种炎性因子，这些因子将炎性细胞聚集到气道局部，引发气道炎症。上皮细胞损伤后迅速修复，在修复的过程中，释放多种生长因子和细胞外基质，这些生长因子和基质在促进上皮细胞修复的同时，也引起成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞的增生并释放胶原分子，进而促进气道重塑的发生发展过程[10]。并且气道对各种原因诱导细胞损伤的敏感性可能会随着上皮细胞的脱落而增强。同时，上皮细胞的通透性也会随之增加、上皮细胞再生修复过程也会延长,进一步促进气道重塑的发生，其原因可能与细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂-p21（waf）表达增加有关。而waf由转化生长因子（TGF-β）诱导产生[11]。

丁伟伟等[12]研究发现,上皮细胞在不同程度哮喘患者气道中有不一样的表现，这些发现值得我们思考的是上皮细胞不同的标志性改变是否可以作为评定患儿哮喘病变程度的指标,同时也可通过进一步研究来检测上皮细胞的改变而对哮喘患儿的病情进行监控。

1.2 上皮间充质转化（EMT）及其调节 EMT是指上皮细胞在某些因子的作用下发生极化，经历细胞内分子成分的重塑从而转变为间质细胞的过程[13]。间质细胞是胚胎发育过程中各种结缔组织的共同祖先,没有极性,连接疏松,具有迁移能力,可分化和发育成血管的内皮及平滑肌等其他种类的组织。

至今发现已有许多细胞因子和转录因子可诱导EMT的发生。细胞因子如TGF-β、表皮生长因子、纤维母细胞生长因子、肝细胞生长因子等参与了EMT的调节,而TGF-β则被认为是所有上皮组织发生EMT所必不可少的关键因子。TGF-β可参与调节细胞生长、分化、凋亡、迁移和免疫效应,介导多种信号通路如Smad与非Smad通路等来激发EMT[14]。

1.3 上皮下纤维化 气道上皮下纤维化是细胞分泌的胶原蛋白以及其它非胶原蛋白在气道基底膜下网状板中过量沉积,进而使网状板增厚的现象。它能减少气道黏膜皱褶数量,改变黏膜折叠类型,使黏膜皱褶在支气管平滑肌收缩时由多而细变为少而大,导致气道阻力增加、气道狭窄加重。有研究表明上皮下纤维化的程度与病情的严重程度、FEV1的下降程度相关[15]。

TGF-β作为刺激ECM合成和分泌的关键因子，不仅可刺激成纤维细胞合成和分泌ECM蛋白，还可促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，从而加重ECM的分泌。同时该因子还可促使纤维连接蛋白和胶原蛋白在基底膜沉积，并通过抑制催化基底膜降解的胶原酶和蛋白酶的活性、增加这些酶的抑制剂的合成而抑制基底膜的降解[16]。有研究显示，TGF-β的表达与上皮下纤维化的程度密切相关,尤其是在嗜酸粒细胞增多的哮喘患者中表达显着增加[17]。

不过也有学者表示气道上皮纤维化不单单是对机体有害，对某些呼吸道疾病也可能存在有利的方面，其益处在于可以使气道壁增厚变硬而机械性的减少气道收缩、狭窄；并且ECM蛋白中的某些物质大量分泌后，可以相对抵消气道重塑所造成的气道狭窄和平滑肌的变短；并且发现气道的高反应性随着气道中ECM蛋白的大量沉积会有一定程度的降低[18]。

1.4 气道平滑肌细胞的改变 气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cell，ASMC）的改变是气道重塑的重要过程。平滑肌过度增生的重要原因之一可能是由于存在于上皮下和循环中的能分化成气道平滑肌细胞某些纤维细胞受到多种具有趋化作用的因子影响而迁徙聚集引起的。因此，掌握纤维细胞迁徙聚集和其分化成平滑肌细胞的机制可以为气道重塑的进一步研究提供新的方向[19]。研究发现，其迁徙机制与GPCR、RTK、MAPK信号通路等密切相关[20]。TGF-β、IL-1β等因子可通过上述通路促进气道平滑肌细胞迁移。

此外，增生、肥厚的ASMC不仅可以直接导致管壁增厚，影响其收缩力，还可分泌TGF-β等因子参与哮喘时的气道炎症反应。TGF-β不仅能直接作用于平滑肌细胞诱导其增殖，还可通过ERK与JNK途径诱导结缔组织生长因子(CTGF)生成,后者对气道平滑肌细胞具有直接的促分裂作用并且可以诱导ECM蛋白表达而起到间接的促进作用，进而促进气道重塑的发生[21]。

1.5 微血管的再生 众多研究显示，微血管的再生是气道重塑的重要特征之一和不可或缺的促成条件。在未经严格治疗的哮喘患者，组织中微血管数目以及血流量、血管面积、通透性等都明显增加，这些变化都可致使气道壁厚度增加从而促进气道重塑的发生。参与血管新生的关键因子为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），其生物活性多种多样，可通过促进内皮细胞迁移、分裂和相互连接而发挥作用，并且对新生血管相互接合形成血管网也有一定的促进作用，VEGF还可以减少内皮细胞的凋亡从而延长内皮细胞的存活期。Hoshino M等研究发现，气道血管密度越高，VEGF在气道黏膜的表达程度越高[22]。这进一步说明，VEGF在血管生成中可能发挥着重要作用。VEGF的这些作用直接或间接地增加了血管通透性，引起某些物质的渗出，最终导致气道的管腔的缩小。Kazi等研究发现，VEGF不仅可介导纤维粘连素的产生，促进其表达，还可以通过多种机制发挥作用[23]。另外，VEGF还可以促进Th2相关细胞因子分泌增加、上皮下纤维化和平滑肌细胞增生肥大等改变，促进气道重塑发生发展[24]。

1.6 黏液高分泌及杯状细胞化生 在哮喘患者中，无论其年龄多大，均存在分泌黏液的杯状细胞和黏膜下腺体的增生、增殖、肥大，这些病理变化导致黏液分泌亢进、官腔狭窄及气道壁的增厚，进而导致气道重塑的发生。

2 结束语与展望

气道重塑仅发生在哮喘晚期的观点已被大量研究结果推翻，其不仅可发生在中、重度哮喘、激素依赖型哮喘以及难治性哮喘患儿，也可发生在哮喘患儿发病的早期。越来越多的学者涉足并重视对气道重塑的研究，虽然至今为止对气道重塑的研究有了很大的进步,但仍有很多疑问需要进一步研究，如有无特异性的标志物可以表示气道重塑的发生、机械性损伤对气道重塑所产生的影响、气道重塑的分子生物学机制、是否可以预防其发生以及如何逆转气道重塑等。并且，目前仍有大部分学者认为，支气管哮喘是一种复杂的多基因疾病，遗传因素在发病过程中发挥重要作用。研究得出：TGF-β1基因启动子区C-509T位点多态性与儿童哮喘发病密切相关，同时该位点多态性也被认为是哮喘患儿气道重塑的重要影响因素之一[25]，故对哮喘患者进行基因方面的研究也有重大意义。总之，相信随着研究的进一步深入，科学技术的进一步提高，对哮喘及气道重塑的认识会更加透彻，且对哮喘的治疗会有更坚实的理论基础和更有效的治疗方案。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.07.097

池永学，E-mail：396557705@qq.com