食品、食品添加剂在医疗机构中药制剂中的应用

董 然

(河南省食品药品审评查验中心，河南 郑州 450000)

食品、食品添加剂在医疗机构中药制剂中的应用

董 然

(河南省食品药品审评查验中心，河南 郑州 450000)

医疗机构中药制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方中药制剂.除了使用药典规定的辅料，此类制剂还常使用食品、食品添加剂作为辅料.结合历年注册审批情况，对常用于此类制剂辅料的食品添加剂类型、品种、标准、限量等进行分析，为新医疗机构中药制剂的申请提供参考.

医疗机构中药制剂；辅料；食品；食品添加剂

1 医疗机构中药制剂概况

医疗机构中药制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方中药制剂.长久以来，医疗机构中药制剂承担了满足临床需求、促进医药卫生事业发展的重要作用.2016年12月25日，《中华人民共和国中医药法》[1](以下简称《中医药法》)颁布，2017年7月1日正式实施.法规规定，仅应用于传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在省级药品监督管理部门备案后即可配制，不再需要注册审批，无须取得批准文号.新规定降低了医疗机构中药制剂的申请难度，可以预见，新规定实施后，将有大量的新医疗机构中药制剂申请备案.

医疗机构中药制剂中使用的中药饮片和辅料制成，按照相关法律法规[2]，制剂中使用的辅料应当符合国家食药监局有关辅料的管理规定.使用食品、食品添加剂作为辅料，必需安全、稳定、可靠，并满足相应的食品、食品添加剂标准.笔者所在的河南省食品药品审评查验中心承担了近年来省内医疗机构制剂的注册工作，在注册审批工作中发现，部分医疗机构中药制剂使用中国药典辅料标准中未收载的食品、食品添加剂作为辅料时，申请单位使用随意，问题集中且严重，有些品种因为使用不规范，未能通过注册.现就对医疗机构中药制剂中，常作为辅料使用的食品、食品添加剂进行探讨.

2 常用食品和食品添加剂

2.1 甜味剂

甜味剂常用于溶液型医疗机构中药制剂，如合剂、糖浆剂等，也可用于颗粒剂、散剂等固体制剂.由于原料为药材饮片，苦、涩味重，仅使用单糖、双糖等甜味剂，部分品种仍难以入口，因此常使用甜度更高的食品添加剂对制剂进行矫味.此外，多数甜味剂不会分解产生葡萄糖，可制成无糖品种，适合糖尿病人使用.部分甜味剂安全性有争议，用量需符合联合国粮农组织和世界卫生组织FAO/WHO推荐的每日允许摄入量(ADI值)以及《GB2760—2014食品安全国家标准》[3].医疗机构中药制剂中常用的甜味剂有糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、山梨醇等.

2.1.1 糖精钠

糖精钠即邻苯甲酰磺酰亚胺钠，甜度约为蔗糖的300～500倍，使用历史悠久，用途广泛.糖精钠价格低廉，且甜度大，不参与体内代谢，多以原型经肾脏排出.糖精钠的安全性一直存在争议， FAO/WHO推荐的糖精钠的每日允许摄入量为0～2.5 mg/kg BW.我国标准中，液体食品最大使用量为0.15 g/kg，固体食品最大使用量为5 g/kg，其使用浓度过高时呈苦味.我国规定婴儿食品中不得使用糖精钠.因此，儿科制剂一般不能使用糖精钠作为辅料.

2.1.2 甜蜜素

甜蜜素即环己基氨基磺酸钠/环己基氨基磺酸钙，甜度约为蔗糖的30～40 倍.甜蜜素的安全性争议较大，曾在20世纪60年代被广泛用于各类饮料，但是在接下来的多项动物实验中显示具有致癌作用.1982年，艾伯特(Abbott)进行了多项动物实验，结果显示食用甜蜜素安全可靠，之后进行的多个实验室的动物研究均未发现其致癌作用，但美国、日本等国认为其安全性未得到证实，迄今为止仍禁止其在食品中使用.目前，FAO/WHO推荐的甜蜜素的每日允许摄入量为0～11 mg/kg BW.我国规定其在液体食品中的最大使用量为0.65 g/kg，固体食品最大使用量为5 g/kg，一般不得超量使用.

2.1.3 阿斯巴甜

阿斯巴甜即天门冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度约为蔗糖的100～200倍，为二肽衍生物，食用后可在体内分解为氨基酸，安全性较佳，且甜味纯正，接近蔗糖，较大剂量也不会产生苦涩味、金属味，口感较好.FAO/WHO推荐的阿斯巴甜的ADI值为0～15 mg/kg BW，我国规定其在液体食品的最大使用量为0.6 g/kg，固体食品中的最大使用量为10 g/kg.阿斯巴甜的最终分解产物为苯丙氨酸，因此苯丙酮尿症患者不能使用含有阿斯巴甜的制剂.使用阿斯巴甜需在包装上进行标注.

2.1.4 三氯蔗糖

三氯蔗糖即4, 1, 6, -三氯-4, 1, 6, -三脱氧半乳型蔗糖，甜度约为蔗糖的600～650倍，是以蔗糖为原料的新型甜味剂，甜度高，味道纯正，对酸味、苦味、涩味均有很好的调和和掩盖作用，无热量，安全性高.FAO/WHO推荐的阿斯巴甜的ADI值为0～15 mg/kg BW，我国规定其在液体食品的最大使用量为0.65 g/kg，固体食品中的最大使用量为5 g/kg.

2.1.5 山梨醇

山梨醇也称山梨糖醇，甜度约为蔗糖的50%～70%，属于糖醇类甜味剂，一般以食用葡萄糖为原料，在镍催化剂存在下，经加氢反应而得，安全性高. FAO/WHO对山梨醇的ADI值无规定，我国规定其在绝大多数食品中均可按生产需要适量使用.山梨糖醇能够螯合金属离子，可降低金属离子对药物的影响.食用后不会转化为葡萄糖，不会影响胰岛素，升血糖指数低，也不产酸，可用于糖尿病、肥胖病患者的甜味剂.

2.2 蜂蜜

蜂蜜是蜜蜂采集植物的花蜜、分泌物或蜜露，与自身分泌物混合后，经充分酿造而成的天然甜物质，在传统剂型中应用非常广泛，不仅是制作传统剂型蜜丸必不可少的材料，还常用于溶液剂的矫味、煎膏剂的基质等.用于制剂的蜂蜜对蜜源没有明确规定，可根据制剂品种需要进行选择.一般需选用适当方式进行炼制后入药.医疗机构中药制剂使用的蜂蜜需满足《GB 14963-2011 食品安全国家标准 蜂蜜》中的要求，标准中对蜜源、感官、理化指标、污染物限量、兽药及农药残留、微生物限量等均有明确规定.另外，蜜丸等需对蜂蜜进行炼制后使用的，应明确炼制方法、炼制程度，以保证制剂的稳定可靠.

2.3 白酒

白酒是传统剂型酒剂的基质.白酒本身能够行血活络，有助于吸收和发散，对于风寒湿症祛风活血、散瘀止痛疗效较好.使用白酒制作酒剂，可选择冷浸法、热浸法、渗漉法、回流法等，合理选用可以高效提取易溶于醇的物质，保护药材中对热敏感的成分.用于医疗机构中药制剂的白酒首先需满足《GB 2757-2012食品安全国家标准 蒸馏酒及其配制酒》中的要求，需根据具体情况制定内控标准，对酒精浓度进行规定.其中，50°～60°白酒在中药制剂中使用最多.

2.4 面粉和糯米粉

面粉一般指小麦磨碎后提取麸皮后的面粉.糯米粉指糯米经浸泡、粉碎、过滤、烘干、过筛后得到的粉末.面粉、糯米粉是中药传统剂型糊丸的重要辅料.糊丸是药材细粉使用米糊或面糊作为黏合剂及赋形剂，制成的小丸剂，在胃内缓慢分解，能够通过控制糊粉处方及制法，控制崩解速度，达到缓慢释药的目的，是传统剂型里的“缓控制剂”.传统上面粉一般指小麦粉，需满足《小麦粉国家质量标准GB1355》 要求.糯米粉目前未有国家标准，需满足企业标准.

2.5 动植物油脂

动植物油脂是传统制剂膏剂中必不可少的基质，也用于固体、半固体剂型中，作为溶解有效成分的溶媒.动物油脂中常用猪油，植物油脂中常用麻油.麻油一般指芝麻油，有解毒、生肌作用，民间一直有烫伤后涂麻油疗伤的习俗.使用植物油，需满足GB 8955-2016 《食品安全国家标准 食用植物油及其制品生产卫生规范》.使用动物油脂，则需满足GB 10146-2015 《食品安全国家标准 食用动物油脂》的要求.

2.6 茶叶

茶叶是传统机型中茶剂的组成部分.茶叶包括红茶、绿茶、乌龙茶等多个茶系，一般按照GB/T30766-2014《茶叶分类》进行分类.不同类型茶叶性味不同，用于制剂可起到不同的作用.医疗机构中药制剂使用茶叶的种类没有明确要求，但均需满足相应国家标准要求.

2.7 香精

香精指由食品用香料和(或)食品用热加工香味料与食品用香精辅料组成的用来起香味作用的浓缩调配混合物(只产生咸味、甜味或酸味的配制品除外)，它含有或不含有食品用香精辅料.通常它们不直接用于消费，而是用于食品加工[4].香精作为矫味剂用于医疗机构中药制剂中的合剂、糖浆剂、颗粒剂等，这些制剂由于苦味较重，掩味需求迫切.制剂中使用香精需满足《GB 30616-2014 食品安全国家标准 食品用香精》标准，且香精中成分与药品没有冲突.香精用于口服制剂，可以掩盖药品的不良嗅味，提高患者顺应性.使用香精对于儿科制剂也有很大帮助.另外，香精品种多样，成分复杂，合理配比需要前期的深入研究.

3 结语

医疗机构制剂中药制剂有着漫长且悠久的历史，在古代，太医院、私人诊所均有配制提供的成方制剂，剂型多样且制法丰富，对世界医药学的发展起到了重要作用.20世纪40年代，医院药房的工作主要是处方的调配和发药.随着西医的逐渐渗透，自20世纪50年代起，酊、水、油、膏等外用西药制剂逐步发展起来.20世纪60年代后，为了配合临床工作，开始研究中西医结合的复方制剂.应用西药制药技术与工艺配制中药片剂、胶囊剂，注射剂、丸剂等多种剂型，为发展我国医药事业做出了巨大贡献.1984年《中华人民共和国药品管理法》的颁布赋予了医疗机构制剂合法的身份，医疗机构制剂发展达到了高峰，几乎每家省级医院都能生产200种左右的制剂，剂型也逐渐从汤剂、茶剂、膏药等发展到目前更简单便利的胶囊剂、片剂、合剂等多种剂型.

自2005年《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》颁布至今，医疗机构制剂长期实施注册制，由取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构申请，由省、自治区、直辖市的食药监部门负责本辖区内新医疗机构制剂的注册审批.部分企业由于地址搬迁等原因，审批严格，注册周期较长，过程较为烦琐，不利于医疗机构制剂的发展壮大.

2016年12月25日，《中医药法》颁布.法规规定：“仅应用传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案后即可配制，不需要取得制剂批准文号.”按照国中医药医政发〔2010〕39号《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》规定：“利用传统工艺配制是指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型，也包括按传统方法制成的酒剂、酊剂.”也就是说，2017年7月1日之后，提取工艺中仅用水作为溶剂，或者没有提取步骤的医疗机构制剂，剂型满足医疗机构制剂及以上要求的，均可以免去注册审批，备案后即可配制.医疗机构中药制剂多以常年使用的验方为基础，提取工艺保持不变，可以认为成分具有一致性，安全性、有效性有一定基础.

虽然申请难度降低，但是医疗机构中药制剂的安全性要求并未降低.《中医药法》规定，备案的中药制剂品种的不良反应监测应当加强，并按照有关规定报告.对医疗机构中药制剂作为辅料使用食品、食品添加剂进行严格控制，可以提高制剂质量，保证制剂安全可靠.

[1] 全国人民代表大会常务委员会. 中华人民共和国中医药法[L].2016-12-25.

[2] 国家食品药品监督管理局.《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)[L].2005-6-22.

[3] GB 2760-2014，食品安全国家标准管理办法[S].

[4] GB 30616-2014，食品安全国家标准食品用香精[S].

[责任编辑 冰 竹]

2017-03-28

董 然(1986- )，女，河南郑州人，河南省食品药品审评查验中心助理工程师，主要从事药品、医疗机构制剂注册审评研究。

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1671-8127(2017)04-0100-03