多b值ADC直方图评价高级别胶质瘤治疗后进展的初步研究

2017-04-13涛YUANTao

中国医学影像学杂志 2017年2期

关键词：直方图准确度胶质瘤

袁涛YUAN Tao

舒彩锟2SHU Caikun

全冠民1QUAN Guanmin

魏建海3WEI Jianhai

郑永利1ZHENG Yongli

雷建明1LEI Jianming

多b值ADC直方图评价高级别胶质瘤治疗后进展的初步研究

袁涛1YUAN Tao

舒彩锟2SHU Caikun

全冠民1QUAN Guanmin

魏建海3WEI Jianhai

郑永利1ZHENG Yongli

雷建明1LEI Jianming

多数胶质瘤为高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）[1]。目前针对HGG的主要治疗方法为最大程度切除肿瘤加同步放化疗及辅助化疗。由于治疗后假性进展的常规MRI表现与肿瘤进展相似，且抗血管生成药物造成肿瘤进展的强化程度降低（假性有效），导致常规MRI评估效率下降[2-3]。包括扩散加权成像（DWI）、灌注加权成像（PWI）及磁共振波谱（MRS）等在内的功能MRI有助于弥补上述不足，其中DWI最为常用[3]。ADC值降低提示肿瘤进展[4-5]。然而由于治疗后病变的不均质性，平均ADC值不能反映局部真实扩散状态[6-7]。ADC直方图是一种新型ADC分析方法，可有效反映感兴趣区（ROI）内体素ADC值的分布特点[8-9]。既往脑DWI一般采用b=1000 s/mm2，但低b值DWI受T2透射效应影响明显，且对比度较低。已有研究证实高b值DWI可有效克服以上不足[10-11]；但缺乏高b值和多b值ADC直方图在评价HGG治疗后进展准确度的研究。本研究通过比较不同b值ADC图中第5百分位数（C5）评价HGG治疗后进展的差异，确定ADC直方图评价HGG治疗进展的最适b值。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2014年9月－2015年10月河北医科大学第二医院经病理检查确诊的HGG术后66例患者的临床资料。纳入标准：①HGG诊断经病理检查证实（2007年版WHO中枢神经系统肿瘤分类）；②术后接受个体化同步放化疗及辅助化疗；③术后72 h、放疗后1个月以及之后2～3年内每2～3个月复查1次（MRI平扫+强化及多b 值DWI扫描）；④随访时间≥6个月；⑤出现FLAIR异常信号；⑥图像质量满足诊断要求；⑦无MRI检查禁忌证。排除标准：①术后未接受规范化治疗；②随访时间及影像随访资料不足；③未出现FLAIR异常信号；④图像质量未满足诊断要求。最终纳入患者41例，其中男24例，女17例；年龄16～84岁，平均（46.0±15.8）岁；III级14例（间变型星形胶质瘤11例、间变型少突胶质细胞瘤3例），IV级27例（胶质母细胞瘤）。所有患者术后放疗总剂量为55～75 Gy，分割剂量1.8～2.5 Gy/次，放疗中同步服用替莫唑胺（Temozolomide，TMZ），剂量75 mg/m2。放疗结束后，继续服用TMZ 4周（连续5 d，间隔2 d），剂量150 mg/m2。所有患者放疗结束后行MRI扫描。治疗结束后6个月内复查MRI和临床随访，依据神经系统肿瘤评价标准（response assessment in neurooncology criteria，RANO）评估治疗效果。所有患者均签署知情同意书。本研究经伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法采用3.0T Philips MR Systems Achieva。扫描序列：T1WI、T2WI、FLAIR、多b值DWI（b=0、1000、2000、3000 s/mm2）和CE-T1WI。T1WI参数：层厚6.5 mm，间隔1.3 mm，TR 2000 ms， TE 20 ms，TI 800 ms；FLAIR参数：层厚及间隔与T1WI一致，TR 9000 ms，TE 140 ms，TI 2600 ms。DWI参数：b值选择0、1000、2000、3000 s/mm2，采用单次激发SE-EPI序列，矩阵128×128，层厚6.5 mm，间隔1.3 mm，TR 2400 ms，TE 104 ms，视野220×220，层数17～18层；DWI成像的层数与位置与常规MRI序列（FLAIR、T1WI增强）一致。同步放化疗结束时及后1个月复查MRI，扫描设备、序列和参数与之前一致。

1.3 图像处理分别由1名神经影像诊断的主任医师和1名主治医师采用双盲法阅片，意见不一致时协商后得出一致结论。采用后处理工作站Philips Extended MR WorkSpace2.6.3.4进行图像后处理。统计FLAIR高信号病变数目，并在FLAIR高信号病变最大层面绘制ROI。ROI的选取避开术后残腔、坏死、出血和血管。每例均获得5组ADC图，b值组合分别为：1000/0、2000/0、3000/0、3000/1000和3000/2000。FLAIR图像和ADC图进行半自动匹配。将FLAIR图像中ROI复制到各组ADC图相同层面的相应位置，获取ROI的ADC直方图。X轴代表ROI所有体素ADC值范围，Y轴代表图中不同ADC值频数。通过计算累计频率获取直方图中C5ADC值，每个对应于FLAIR高信号的病变测量ADC值3次，取平均值[12]。

1.4 病例随访根据RANO标准将随访病例分为进展组和非进展组[8,13]。进展组患者入组标准：①经手术或活检病理证实；②出现新病变；③T1增强病变体积增大≥25%；④T2/FLAIR病变范围增大；⑤临床症状恶化。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0软件。所有计量资料均符合正态分布，采用x±s描述。运用两独立样本t检验分别比较不同b值ADC直方图中C5在进展组与非进展组间的差异。采用ROC曲线分析不同b值ADC直方图中C5评价肿瘤进展的敏感度和准确度，比较不同b值ADC直方图C5评价肿瘤进展的准确度。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 41例患者治疗后共51个FLAIR高信号病灶，其中进展组20例（共28个病灶），非进展组21例（共23个病灶），见图1、2。

图1 女，51岁，间变型星形细胞瘤（WHO III），治疗后进展。治疗结束时CE-T1WI示手术残腔内侧不规则强化（箭头），残腔前外侧低信号、不强化区（箭，A）；治疗时FLAIR图示上述强化区均为FLAIR高信号（箭，B）；治疗结束时ADC（3000/1000）图中FLAIR高信号区域对应的ADC直方图，ADC值C5为395 mm/s2（C）；治疗结束后16周复查CE-T1WI示残腔内侧不规则强化区减小及强化减弱（箭头），残腔前外侧新增大块状不规则强化（箭，D）

图2 女，70岁，胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ），治疗后有效。治疗结束时CE-T1WI示两侧额叶及胼胝体膝部马蹄状明显及不均匀强化（箭，A）；治疗结束时FLAIR示两侧额叶及胼胝体膝部大片蝶形高信号（箭，B）；治疗结束时ADC（3000/1000）图中FLAIR高信号区域对应的ADC直方图，ADC值C5为425 mm/s2（C）；治疗结束后17周CE-T1WI示两侧额叶及胼胝体膝部强化减弱（箭，D）

2.2 进展组与非进展组不同b值对应C5比较进展组5种不同b值ADC直方图的C5均低于非进展组（P＜0.05），见表1。

2.3 较高b值DWI的C5鉴别肿瘤进展各b值ADC直方图评价HHG治疗后进展的最佳阈值、敏感度、特异度、阳性和阴性预测值见表2。5种ADC图C5评价肿瘤进展的ROC曲线下面积以ADC（3000/2000）时准确度最佳（图3）。高b值ADC直方图C5评价肿瘤进展的准确度明显高于低b值者，且ADC（3000/1000）图中的C5评价肿瘤进展的准确度优于ADC（3000/0）图。

表1 进展组与非进展组ADC直方图的C5比较

分组ADC（1000/0）ADC（2000/0）ADC（3000/0）ADC（3000/1000）ADC（3000/2000）进展组 793.68±137.51 632.54±103.85 520.31±103.71 344.37±470.64188.88±26.62非进展组895.49±82.23770.69±96.35 683.63±123.64470.64±58.30260.62±26.26 t值3.294.855.136.527.42 P值0.050.050.050.050.05

表2 不同b值ADC图第5百分位数（C5）鉴别HGG治疗后进展的ROC曲线下面积

图3 不同b值ADC图中C5鉴别HGG治疗后进展的ROC曲线

3 讨论

本研究显示，不同b值ADC直方图的C5能有效评价HGG治疗后肿瘤进展，高b值ADC直方图C5评价肿瘤进展的准确度明显高于低b值者，其中ADC（3000/10000）、ADC（3000/20000）准确度最高。

3.1 平均ADC值评价HGG治疗后反应的局限性既往研究认为ADC值有助于鉴别肿瘤进展与治疗坏死[4-5]，其病理基础是肿瘤进展区细胞密度明显高于治疗坏死，因此进展区ADC值常低于治疗后坏死[14-16]。孟名柱等[14]对22例胶质瘤治疗后患者行常规DWI（b=1000 s/mm2），发现放疗损伤的平均ADC值高于肿瘤进展。Lee等[5]结果也与之相似，并认为ADC值低于1200×10－6mm2/s时有助于评价真性与假性进展。但HGG治疗后肿瘤进展区病理变化并不均匀，肿瘤进展的同时也会出现治疗后坏死，理论上前者ADC值降低、后者ADC值增高，但平均ADC值不一定低于治疗后坏死。既往研究[6-7]发现肿瘤复发与放疗损伤的ADC值差异无统计学意义。因此本研究未采用平均ADC值进行HGG治疗后评估。

3.2 ADC直方图评价HGG治疗反应的优势 ADC直方图能有效诊断肿瘤进展。Song等[17]的研究中，2位医师独立对20例HGG术后放化疗联合TMZ治疗者进行评价，真性进展强化区域的C5明显低于假性进展。2位医师诊断阈值分别取892×10－6mm2/s、907×10－6mm2/s时，区别真、假性进展的敏感度和特异度均为90%和80%。本研究结果与之相似，肿瘤进展组ADC直方图的C5明显低于非进展组。其病理基础为胶质瘤进展的高细胞密度区域（ADC值减低）对总病变占比明显大于治疗后坏死的高细胞密度占比，即胶质瘤治疗后肿瘤进展区域内常为存活肿瘤细胞与坏死组织混杂，由此导致进展区ADC值低于治疗后坏死的ADC值[8-9]。因此，ADC直方图中C5的水平能有效评价HGG治疗后肿瘤进展与坏死。ADC直方图是ROI内所有体素ADC值的频数分布柱形图。高场强MR及以体素为基础的DWI技术已可获得ROI内各体素的ADC值，直方图可直观显示ROI内ADC值范围及分布状态，包括ADC值极值、直方图内各百分位的ADC值水平[C5/ C10（第5和10百分位数）、中位数/均数]、直方图斜率、峰值等参数[10]。ADC直方图消除了治疗后小坏死灶对存活肿瘤ADC值的影响，更好地反映了HGG治疗后病变不均质性的特点。

3.3 不同b值ADC直方图C5值对于HGG治疗后进展的评估目前研究证实高b值DWI评价胶质瘤治疗后进展的准确度高于传统DWI（b=1000 s/mm2）。谢璞等[13]研究发现高b值（b=3000 s/mm2）DWI较低b值（b= 1000 s/mm2）DWI能准确评估脑胶质瘤治疗后的早期疗效。在对22例胶质瘤患者综合治疗后的研究中发现，高b值（b=3000 s/mm2）DWI的相对ADC值诊断胶质瘤治疗后的敏感度、特异度和准确度均高于低b值者（b= 1000 s/mm2）。Chu等[10]同样发现高b值（b=3000 s/mm2）DWI的ADC直方图判断效果较好，b=3000 s/mm2和b=1000 s/mm2评价胶质母细胞瘤术后放疗联合TMZ治疗后肿瘤真性进展的阈值、敏感度和准确度分别为929×10－6mm2/s、73.3%、73.3%与645×10－6mm2/s、93.3%、100%。本研究结果与上述研究相似，同时本研究显示，ADC（3000/1000）和ADC（3000/2000）图高FLAIR区域C5值评价肿瘤进展的准确度高于ADC（3000/0）图，推测其原因可能是此种方法计算所得ADC图可有效减低微血管灌注对扩散图的影响[18]。但本研究ADC（3000/0）和ADC（1000/0）图的直方图评价HGG治疗后进展的准确度均低于Chu等[10]的结果，推测原因在于本研究为肿瘤单一层面的研究，缺乏对整个肿瘤容积扩散受限特点的全面评估。

本研究的局限性：①病例数较少，故需要大样本病例进一步证实以上结论。②仅对HGG治疗后的近期（6个月）疗效进行评估，需要进一步对治疗结束6个月后肿瘤进展的随访分析。③本组为对应于FLAIR异常典型层面的ADC直方图研究，未对整个病变的直方图进行研究，使得本研究结果评价HGG治疗后进展的准确度可能略低于既往全肿瘤ADC直方图的研究，故需要进一步全容积病变分析克服以上不足。④b值越高，图像信号衰减，信噪比下降，几何变形程度越重，但可反映肿瘤组织水通道蛋白异常。笔者在预试验中发现b值超过3000 s/mm2时难以对病变进行解剖定位，故未进行更高b值的探索。

初步研究提示，ADC直方图中C5能有效鉴别HGG治疗后进展情况，且高b值ADC直方图的C5准确度最高，提示应常规采用高b值DWI直方图C5评估HGG治疗后改变。但尚有待于大样本病例证实这一结论，且应进一步探索病灶全容积测量及更高b值DWI的价值。

志谢：天津第一中心医院夏爽教授与河北医科大学第二医院高铎医师协助论文修改。

[1] Barajas J, Butowski NA, Phillips JJ, et al. The development of reduced diffusion following bevacizumab therapy identifies regions of recurrent disease in patients with high-grade glioma. Acad Radiol, 2016, 23(9): 1073-1082.

[2] 张秀明, 戴峰, 乔伟, 等. 磁共振功能成像在鉴别脑胶质瘤术后复发与放射性损伤中的应用. 中国医学影像学杂志, 2013, 21(3): 161-165.

[3] 王莉, 孙立新, 于学文, 等. 中国磁共振波谱诊断胶质瘤术后复发与放射性脑损伤. 中国医学影像学杂志, 2014, 22(7): 535-539.

[4] Chang PD, Chow DS, Yang PH, et al. Predicting glioblastoma recurrence by early changes in the apparent diffusion coeff i cient value and signal intensity on FLAIR images. Am J Roentgenol, 2017, 208(1): 57-65.

[5] Lee WJ, Choi SH, Park CK, et al. Diffusion-weighted MR imaging for the differentiation of true progression from pseudoprogression following concomitant radiotherapy with temozolomide in patients with newly diagnosed high-grade gliomas. Acad Radiol, 2012, 19(11): 1353-1361.

[6] 沙琳, 范国光, 曹倩, 等. 联合应用 PWI与DWI鉴别胶质瘤复发与放射性损伤. 中国临床医学影像杂志, 2013, 24(12): 841-845.

[7] 白雪菲, 牛广明, 韩晓东, 等. PWI和DWI技术在鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤中的价值. 磁共振成像, 2014, 5(1): 7-10.

[8] Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol, 2010, 28(11): 1963-1972.

[9] Kong DS, Kim ST, Kim EH, et al. Diagnostic dilemma of pseudoprogression in the treatment of newly diagnosed glioblastomas: the role of assessing relative cerebral blood flow volume and oxygen-6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation status. Am J Neuroradiol, 2011, 32(2): 382-387.

[10] Chu HH, Choi SH, Ryoo I, et al. Differentiation of true progression from pseudoprogression in glioblastoma treated with radiation therapy and concomi-tant temozolomide: comparison study of standard and high-b-value diffusionweighted imaging. Radiology, 2013, 269(3): 831-840.

[11] Bammer R. Basic principles of diffusion-weighted imaging. Eur J Radiol, 2003, 45(3): 169-184.

[12] Baek HJ, Kim HS, Kim N, et al. Percent change of perfusion skewness and kurtosis: a potential imaging biomarker for early treatment response in patients with newly diagnosed glioblastomas. Radiology, 2012, 264(3): 834-843.

[13] 谢璞, 杨艳芳, 胡德志, 等. 高b值DWI对脑胶质瘤术后治疗后早期疗效的价值研究. 医学影像学杂志, 2014, 24(7): 1116-1119.

[14] 孟名柱, 周胜利, 苗重昌, 等. DWI联合1H-MRS多参数分析鉴别胶质瘤术后复发与放射性脑损伤. 中国医学影像技术, 2011, 27(5): 905-909.

[15] Xu JL, Li YL, Lian JM, et al. Distinction between postoperative recurrent glioma and radiation injury using MR diffusion tensor imaging. Neuroradiology, 2010, 52(12): 1193-1199.

[16] Al Sayyari A, Buckley R, Mchenery C, et al. Distinguishing recurrent primary brain tumor from radiation injury: a preliminary study using a susceptibility-weighted MR imaging-guided apparent diffusion coefficient analysis strategy. Am J Neuroradiol, 2010, 31(6): 1049-1054.

[17] Song YS, Choi SH, Park CK, et al. True progression versus pseudoprogression in the treatment of glioblastomas: a comparison study of normalized cerebral blood volume and apparent diffusion coeff i cient by histogram analysis. Korean J Radiol, 2013, 14(4): 662-672.

[18] Wen Q, Jalilian L, Lupo JM, et al. Comparison of ADC metrics and their association with outcome for patients with newly diagnosed glioblastoma being treated with radiation therapy, temozolomide, erlotinib and bevacizumab. J Neurooncol, 2015, 121(2): 331-339.

（本文编辑闻浩）

Evaluation of Tumor Progression of High-grade Glioma After Chemoradiotherapy by Histogram of Multiple b Value Diffusion Weighted Imaging

目的比较多b值扩散加权成像（DWI）中表观扩散系数（ADC）直方图第5百分位数（C5）评价高级别胶质瘤（HGG）治疗后进展的差异，以确定最佳b值。资料与方法回顾性分析2014年9月－2015年10月河北医科大学第二医院经病理检查确诊并符合纳入标准的41例HGG术后放化疗患者。治疗前、后行增强T1WI、FLAIR和多b值DWI（b=0、1000、2000、3000 s/mm2）。根据随访结果将患者分为进展组与非进展组，分别获得5组对应于FLAIR高信号区域的ADC直方图，累计频率法计算C5。比较进展与非进展组不同ADC直方图C5的差别，确定肿瘤进展的C5阈值及其准确度。结果进展组所有ADC图C5均低于非进展组，差异有统计学意义（P＜0.01）。高b值ADC图C5诊断HGG治疗后进展的准确度明显高于低b值者，5组[ADC（1000/0）、ADC（2000/0）、ADC（3000/0）、ADC（3000/1000）、ADC（3000/2000）]C5的受试者工作特性曲线下面积分别为0.717、0.832、0.909、0.933、0.937。当ADC（3000/2000）图C5取405.6 mm/s2时，判断肿瘤进展的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值分别为90.9%、89.7%、89.9%、91.0%。结论 ADC直方图C5值可有效鉴别HGG治疗后进展情况，且高b值者具有更高的准确度。

神经胶质瘤；神经外科手术；药物疗法；放射疗法；磁共振成像；表观扩散系数

Pupose To explore the role of histogram analysis of apparent diffusion coeff i cient (ADC) maps obtained from multiple b value diffusion weighted imaging (DWI) in the assessment of progression of high-grade glioma (HGG) treated with chemoradiotherapy so as to determine the optimal b value. Materials and Methods Forty-one consecutive patients with HGG proved histopathologically who had undergone concurrent chemoradiotherapy at Second Hospital of Hebei Medical University from September 2014 to October 2015 were enrolled in the study. All the subjects underwent diffusion weighted MR imaging before and after therapy with b values of 0, 1000, 2000 and 3000 s/mm2. Based on the clinical and radiographic follow-ups, the patients were divided into progression and nonprogression groups. ADC maps were calculated according to hyperintense FLAIR lesions after completion of chemoradiotherapy. The fifth percentile (C5) in terms of cumulative histograms in different b-value ADC maps in multiple b value DWI was calculated, and the C5of each ADC map between progression and non-progression groups was compared. Moreover, receiver operating characteristic analysis was used to determine the best cutoff values and diagnostic accuracy for predictors in the differentiation of true progression from non-progression. Results The C5of all different b value ADC maps were significantly lower in the progression group than those in the non-progression group (P＜0.01). In terms of the accuracy of assessing the progression after therapy, the C5in the high b value ADC maps was signif i cantly higher than that in the low b value ADC maps. The area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of the C5was 0.717, 0.832, 0.909, 0.933 and 0.937 respectively in the 5 ADC maps [ADC(1000/0), ADC(2000/0), ADC(3000/0), ADC(3000/1000)and ADC(3000/2000)]. When the cutoff value of C5was 405.6 mm/s2in ADC(3000/2000)map, the sensitivity, specif i city, positive predictive value and negative predictive value were 90.9%, 89.7%, 89.9% and 91.0%, respectively. Conclusion The C5in ADC map can effectively differentiate tumor progression of HGG, and that of high b values have higher accuracy.

Glioma; Drug therapy; Neurosurgical procedures; Radiotherapy; Magnetic resonance imaging; Apparent diffusion coeff i cient

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.004

作者单位
1. 河北医科大学第二医院影像科河北石家庄050000
2.武警重庆总队医院影像科重庆 400061
3. 黄骅市人民医院影像科河北黄骅061100

全冠民

Department of Medical Imaging, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China

Address Correspondence to: QUAN Guanmin

E-mail: quanguanmin@163.com

河北省卫生计生委医学科研基金（20130199）。

R445.2；R739.41

2016-10-08

修回日期： 2016-11-01

中国医学影像学杂志