不同性别海洛因依赖者低频振幅的差异

邵春红彭毅华诸索宇,江海峰王志阳,施慎逊,林国珍

不同性别海洛因依赖者低频振幅的差异

邵春红1彭毅华2诸索宇1,2江海峰2王志阳1,2施慎逊1,2林国珍3

目的：在静息状态下，观察不同性别海洛因依赖者默认模式网络（DMN）低频振幅的变化。方法：被试者包含26名海洛因依赖者（HD组）和20名健康对照者(HC组)。其中，HD组来自复旦大学附属华山医院心理咨询门诊、上海交通大学医学院附属瑞金医院临床心理科门诊和上海交通大学医学院附属上海市精神卫生中心，男性14名，女性12名。HC组来自复旦大学附属华山医院体检中心。所有被试者完成一般人口学和成瘾相关资料后，进行功能磁共振扫描获取静息态磁共振数据。一般人口学及成瘾相关资料采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，fMRI数据使用SPM8软件分析。结果：HD组和HC组被试者均完成一般人口学和成瘾相关资料的评估。因为明显头动，HD组2例和HC组1例磁共振数据被剔除。两组被试者的年龄、受教育年限及性别构成比差异均未见统计学意义(P＞0.05)。静息态低频振幅的结果显示，与HC组相比，HD组患者的左侧扣带回后部、右侧中央旁小叶、双侧额上回内侧、双侧颞中回及右侧楔前叶的低频振幅活动明显减弱。与女性相比，男性HD患者的缘上回、角回及额上回内侧脑区的低频振幅活动增强；但右侧楔前叶、左侧颞上回、左侧颞中回和左侧中央旁小叶的ALFF活动则减弱。结论：海洛因依赖改变了大脑DMN的功能，这种变化存在着性别差异。

海洛因依赖；性别差异；静息态；功能磁共振；默认模式网络；低频振幅

目前认为，海洛因依赖是一种慢性复发性脑疾病[1]。由于海洛因依赖的复杂性，目前机制仍然不是十分清楚。功能磁共振（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技术由于无放射性示踪剂、空间分辨率高、方法发展迅速，近年来成为物质依赖领域探讨成瘾机制研究的主要神经影像学方法。与最初的任务态研究相比，静息态功能磁共振研究由于具有无需任务刺激，临床上易操作的优势，近几年发展迅猛，成为脑功能研究的热门方法[2-4]。

低 频 振 幅（amplitude of low frequency fluctuations， ALFF）是指大脑自发活动的幅度， 幅度越大说明脑区活动越强烈，是静息态功能磁共振的研究方法之一[5-6]。本文拟对海洛因依赖患者进行静息态磁共振扫描，观察海洛因依赖者ALFF的变化，并探讨这种变化是否存在性别差异。

方 法

1. 被试者选择

由两名主治及以上的精神科医生按《美国精神疾病诊断与统计手册（第四版）(DSM-IV)》标准进行诊断。被试者来自2012年8月到2015年12月在复旦大学附属华山医院心理咨询门诊和上海交通大学医学院附属瑞金医院临床心理科门诊就诊的患者。HDI组26例(14男，12女)， 健康对照20例来自复旦大学附属华山医院体检中心 (11男，9女)。本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会审核批准。

1.1 海洛因依赖组（HD组）入组标准：①符合海洛因依赖的诊断标准；②年龄18～45岁，③汉族、右利手；④入组前在上海市精神卫生中心或其他戒毒机构进行过海洛因脱毒治疗，目前无明显戒断症状；⑤尿吗啡检测阴性；⑥入组前完成心电图、胸片、血生化、甲状腺功能检查，结果均未见明显异常；女性患者完成尿HCG检查，结果阴性；⑦自愿参加，知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 健康对照组（HC组）入组标准：①不符合海洛因依赖的诊断标准；②年龄18～45岁的健康成年人；③汉族、右利手；④入组前完成心电图、胸片、血生化、甲状腺功能检查，结果均为正常；女性被试者完成尿HCG检查，结果阴性；⑤年龄、性别与患者组匹配，自愿参加，知情同意并签署书面知情同意书。

1.3 两组排除标准 ：受试者如有以下任意一条都将被排除：①精神发育迟滞者；②严重躯体疾病、脑器质性疾病史或脑外伤史；③不合作或不能完成本试验者；④经磁共振检查发现脑结构异常；⑤除海洛因和烟草外，其他成瘾物质依赖者；⑦共病其他精神障碍；⑧带有心脏起搏器、胰岛素泵以及其他体内带有金属者；⑨妊娠或哺乳妇女。

2. 研究工具

自制人口学资料及海洛因使用情况调查表：包括姓名、年龄、婚姻状况、文化程度及海洛因使用年龄、海洛因使用时间及使用量等成瘾相关资料。

DSM-IV轴I障碍用简明国际神经精神障碍访谈（Mini International Neuropsychiatric DiseaseInterview， MINI）中文版，要求患者组符合海洛因依赖诊断标准。MINI是一个简单、有效和可靠的定式访谈工具，主要用于筛查、诊断《精神障碍诊断和统计手册 (DSM-IV) （第四版）》和《国际精神障碍统计分类手册(ICD-10)》中的精神疾病[7]。

2.3 汉密尔顿焦虑量表：汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)[8]：HAMA是精神科临床常用量表之一，可以从躯体性焦虑、精神性焦虑两类因子来反映病人的精神病理学特点及靶症状群，总分能较好地反映病情的严重程度，即病情越重，总分越高。由Hamilton于1959年编制，包括14项，采用0～4级5级评分。

2.4汉密尔顿抑郁量表

汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)[9]：本研究采用的是17项的版本，分为5因子结构：焦虑／躯体化、体重、认知障碍、阻滞和睡眠障碍，项目采用0～4级5级评分，量表总分能较好地反映病情的严重程度。该量表由Hamilton于1960年编制，有17项、2l项、24项3种版本，是一种他评量表。

2.5功能磁共振检查：在复旦大学附属华山医院放射科磁共振室完成。扫描设备为3.0 T磁共振成像系统（德国SIEMENS公司，型号Magnetom Verio），在标准头线圈内完成扫描。扫描时用配套的耳塞隔离环境噪音，使用泡沫垫限制头部运动，静息态功能磁共振（Resting-state fMRI）扫描时，要求受试者平静、闭眼，仰卧位，保持全身不动，尽量不思考。扫描参数为：TR，2000ms；TE，30ms；层厚，4mm；层数，33；FOV，256mm；Matrix，64×64；Measurements，200。

3. 数据分析

3.1行为学数据分析：采用SPSS软件（16.0版本）进行数据处理和统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数加减标准差表示，两组比较采用独立样本t检验（Independent-Samples T Test）方法，计数资料比较用卡方检验。P＜0.05表示差异有显著性。

3.2 静息态功能磁共振数据处理过程：DICOM格式的BOLD图像数据通过PACS软件传递到工作站，应用MRIconvert软件转换为nifti格式；在 MATLAB (Version 2009b， Mathworks Inc，Sherborn， MA)平台上，应用SPM8软件（statistical parametric mapping， Wellcome Department of Cognitive Neurology， London， UK）对图像进行头动校正，并将校正后的图像按蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute， MNI）的脑图谱进行标准化，用6mm的半高宽对标准化后的图像进行平滑。然后采用REST软件（http：//www.restfmri.net/forum/REST_V1.8）软件对静息态的数据对数据进行去线性漂移和频段滤波（0.08～0.1 Hz），最后低频振幅分析（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）。

海洛因组与正常志愿者组之间，男性海洛因组和女性海洛因组之间ALFF的比较采用双样本t检验，通过设定阈值为P＜0.001，t ＞2.21，获得相应的统计参数图。

结 果

1. HD组和HC组的一般人口学资料和成瘾相关情况比较

HD组和HC组分别入组26例和20例被试者。两组被试者的年龄、性别及教育年限差异均未见统计学意义（P ＞0.05）。与HC组相比，HD组HAMA评分、HAMD评分及吸烟量均明显增高（表1）。

表1 HD组和HC组的一般人口学及相关资料比较

表1结果显示，HD组与HC组相比，性别、年龄及教育年限差异均未见统计学意义。但与HC组相比，HD组被试者的独立样本t检验显示，两组被试者的年龄和受教育年限差异无统计学意义。但HD组被试者的焦虑、抑郁评分及吸烟量均明显高于HC组，差异有统计学意义。

2. 男女海洛因依赖者一般人口学资料及成瘾相关资料的比较（表2）

表2结果显示，男女HD被试者的年龄、受教育年限、HAMA、HAMD及吸烟量均未见统计学意义。虽然不同相比HD组的海洛因使用时间、使用年龄、使用剂量及首次使用到成瘾时间均未见统计学意义，但可以看出如下趋势：与男性HD组相比，女性HD组海洛因首次使用年龄更小、使用海洛因剂量更大和首次使用到成瘾的时间更短。

表2 不同性别HD患者的一般人口学资料和成瘾相关资料比较

表3 HDI组和HC组被试者ALFF的比较

表4 男性和女性HDI被试者ALFF的比较

图1 HDI组和HC组静息态ALFF的比较。图中所示冷色区域为海洛因组较正常志愿者ALFF活动下降的脑区。

图2 HDI组和HC组被试者静息态ALFF的比较。图中所示暖色的区域为男性海洛因组ALFF活动高于女性海洛因组的脑区；冷色区域为男性海洛因组ALFF活动低于女性海洛因组的脑区。

3. HDI组与HC组被试者静息态ALFF的比较（表3和图1）

4. HDI组中不同性别被试者ALFF的比较（表4和图2）

讨 论

本研究采用低频振幅算法，对戒断期海洛因依赖患者的默认模式网络(default mode network，DMN)进行了初步探讨。2001年Raichle 首次提出大脑功能“默认模式(default mode)”的概念， 指当大脑不加工外在任务、回归到基线的状态(baseline state)，并将支持这一功能的脑区称之为“默认网络(Default Mode Network， DMN)”[10]。DMN包含一些功能联系紧密的脑区，如后扣带回/前楔叶(PCC/Precuneus)， 内侧前额叶(MPFC)， 双侧角回(bilateral AG)， 双侧外侧颞叶(bilateral lateraltemporal cortex， LTC)， 双侧海马(bilateralhippocampus， HPP)[10-11]。

1.HD组患者DMN脑区的低频振幅明显减弱

本研究结果显示，在静息状态下，与HC组相比，HD组患者的左侧扣带回后部、右侧中央旁小叶、双侧额上回内侧、双侧颞中回及右侧楔前叶的低频振幅活动明显减弱，提示海洛因依赖者的DMN发生了改变，导致DMN的功能失调，与既往的研究结果类似[12-13]。DMN的功能失调可能不仅导致HD患者内部心理加工的自我参照、情境记功能下降，而且还引起维持广泛性的对外界环境注意的警戒功能也下降[14]。由于这种认知功能的降低，因此海洛因依赖者明知道吸食海洛因对自己的身体、家庭等有害，但仍冲动地寻求和使用。同时这些脑区的功能变化，也参与了对情绪的加工。本研究HD被试者虽然没有符合焦虑、抑郁障碍的诊断，但该组焦虑、抑郁评分明显高于HC组，与既往海洛因依赖者的抑郁和焦虑状况的研究一致[15-17]，我们推测DMN的变化可能也参与其中。

2.不同性别HD患者DMN脑区的低频振幅变化

为观察性别因素的作用，本研究进一步对不同性别HD患者的ALFF进行了分析。结果显示，不同性别HD患者DMN脑区的ALFF变化不同。与女性HD患者相比，男性HD患者的缘上回、角回及额上回内侧脑区的ALFF活动增强；但右侧楔前叶、左侧颞上回、左侧颞中回和左侧中央旁小叶的ALFF活动则减弱。可见男性DMN的异常主要集中在额叶和前部顶叶脑区，而女性的异常则主要集中在颞叶和顶叶后部脑区。这一结果可能解释既往临床研究显示的结果[18-19]，女性HD被试者首次使用毒品年龄较男性更早、首次使用毒品到成瘾的时间更短、使用毒品的量更大。推测，可能与海洛因对不同性别被试者的DMN影响不同有关。与男性HD被试者的DMN改变相比，女性HD被试者的DMN改变涉及更多的情感和认知控制功能[20-21]。虽然，与男性HD相比，我们的研究没有发现女性HD被试者的首次吸毒时间更早，成瘾更快、毒品使用量更多有统计学意义，但可以看出这种变化的趋势。推测这一阴性结果可能与我们研究的样本量太小有关，值得加大样本量进一步探讨。

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Gender Difference of Amplitude of Low Frequency Fluctuations in Patients with Heroin Dependence

SHAO Chun-hong1, PENG Yi-hua2, ZHU Suo-yu1,2, JIANG Hai-feng2, WANG Zhi-Yang1,2, SHI Shen-xun1,2, LIN Guo-zhen3

Purpose:To explorer the gender difference of amplitude of low frequency fuctuations (ALFF) in patients with heroin dependence.Methods:Twenty-six patients with heroin dependence (HD group) and 20 age and gender matched health controls (HC group) were recruited. All patients came from the out-patient departments of psychiatry department in Huashan hospital of Fudan university and of clinical psychiatry department in Ruijin Hospital Affliated to Shanghai Jiaotong University and Shanghai Mental Health Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University. HC group participants came from the physical examination department of Huashan hospital. All participants were screened by mini international neuropsychiatric disease interview （MINI）. Patients who met DSM-IV diagnostic criteria for heroin dependence without comorbidity (except nicotine addiction), aged 18-45 years old, right handed were enrolled. All participants were assessed by Hamilton anxiety scale (HAMA) and Hamilton depression scale (HAMD). The aboveassessment and evaluation were implemented by two professional psychiatrists. After completion of MRI scans for all subjects, the unqualifed data due to head movement and other factors were excluded. SPSS16.0 was used to analyze the demographic data and related information about addiction. Functional imaging data were processed by SPM8 and REST toolbox.Results:The all participants fnished data collection. Totally, 3 functional data (2 in HD group and 1 in HC group) were moved out of the analysis due to head movement. The result demonstrated that the total scores of HAMA and HAMD, and numbers of cigarette smoking were much higher in HD group than that in HC group (t=12.434, P= 0.000; t=9.390,P= 0.000, respectively). There was no statistically difference in age, gender and education between HD and HC groups (P＞0.05).The results of resting-state fMRI demonstrated that the ALFF was weaker in left posterior cingulate cortex, right paracentral lobule，bilateral medial supra frontal cortex, bilateral middle temporal gyrus and left precuneus, when compared with that in HC group. When taking the gender into consideration, ALFF of male HD group in left angular, right supramarginal gyrus and left frontal supra medial cortex was much higher than that in female HD group. But the ALFF was much lower in left temporal supra and middle gyrus, left paracentral lobule.Conclusion:Heroin dependence may change the function of DMN, and the alteration could differ between gender.

Heroin Dependence； Resting-state Functional magnetic resonance； Default mode network, DMN；Amplitude of low frequency fuctuation

R445.2

A

1006-5741（2017）-01-0019-07

2016.01.29 ；修回时间：2016.03.02）

中国医学计算机成像杂志，2017，23：19-25

1 复旦大学附属华山医院精神医学科

2上海交通大学医学院附属上海市精神卫生中心

3上海交通大学医学院附属瑞金医院临床心理科

通信地址：上海市乌鲁木齐中路12号， 上海 200040

林国珍 (电子邮箱：18917901272@163.com)

林国珍和施慎逊为共同通信作者

彭毅华和绍春红为共同第一作者

上海市卫生局课题 No. 20114358；国家自然科学基金青年基金

No. 81201033；复旦大学人才培养项目 No. JJF151057

Chin Comput Med Imag，2017，23：19-25

1 Department of Psychiatry, Huashan Hospital, Fudan University

2 Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiaotong University

3 Department of Clinical Psychology, Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University PENG Yi-hua and SHAO Chun-hong contributed equally to the work.

Address: 12 Wulumuqi Middle Rd., Shanghai 200040, P.R.C.

Address Correspondence to LIN Guo-zhen (E-mail: 18917901272@163.com)

Address Co-correspondence th SHI Shen-xun

Foundation items: 1. Shanghai Health Bureau Foundation. No. 20114358 2. Natural Science Foundation of China No. 81201033 3. Fudan University Training Project. No. JJF151057