SDF-1/CXCR4轴在胃癌中的研究进展

吕晓业，王健，李山虎，卫勃

1.解放军总医院 普外科，北京 100853；2.军事医学科学院 生物工程研究所，北京 100850

综 述

SDF-1/CXCR4轴在胃癌中的研究进展

吕晓业1，王健2，李山虎2，卫勃1

1.解放军总医院 普外科，北京 100853；2.军事医学科学院 生物工程研究所，北京 100850

尽管近年来胃癌的诊断与治疗取得了长足发展，但胃癌致死率仍高居全球各类肿瘤的第三位。炎性趋化因子家族包含约50位成员，参与增殖、分化、迁移等多项细胞功能的调节。炎性趋化因子受体CXCR4及其配体基质细胞衍生因子1（SDF-1）在多种肿瘤中表达。SDF-1在胃癌中高表达，SDF-1/CXCR4轴促进胃癌细胞增长、增殖与转移，在胃癌发生发展过程中发挥重要作用。本文着重论述SDF-1/CXCR4轴在胃癌发生发展中的研究进展。

胃癌；基质细胞衍生因子1；CXCR4

胃癌是常见的肿瘤之一，其导致的死亡率居各类肿瘤的第三位[1]。东南亚地区是胃癌的高发区，我国因受饮食结构、环境污染、医疗条件等多因素的影响，胃癌的发生率与病死率均较高[2]。因此，了解胃癌发生发展的相关分子调控机制，对于进行早期预测与干预、制定治疗方案，以及患者的预后十分有利。近年来，炎性趋化因子及其受体与胃癌相关性的研究成为热点[3]。其中一系列研究表明，SDF-1/CXCR4轴在胃癌的发病过程中发挥着重要的调节作用，极有可能成为潜在的治疗靶点。

1 SDF-1及其受体CXCR4

炎性趋化因子是一类具有70～80个氨基酸残基的小分子蛋白质，对免疫细胞有趋化作用，并参与免疫应答、细胞凋亡及血管发生等多种生物学行为[4]。根据其N端半胱氨酸残基的数量及位置，可将炎性趋化因子分为CC、CXC、C、CX3C等4个亚家族，作为配体结合并激活相应的受体[5-6]，而炎性趋化因子受体主要是通过偶联G蛋白而在信号转导中发挥传递作用。

基质细胞衍生因子1（stromal cell-derived ractor-1，SDF-1）属于CXC亚家族，最早由Nagasa⁃wa等发现[7]。SDF-1是CXC受体CXCR4的主要配体，其N端氨基酸残基是与CXCR4相互作用的关键区域。SDF-1的编码基因位于人10号染色体长臂上，根据编码区（含267 bp，编码由89个氨基酸残基构成的多肽）基因合成蛋白的相对分子质量的不同，SDF-1被分为SDF-1α、SDF-1β亚型。SDF-1可以在肺、肝脏、淋巴结、骨髓、成纤维细胞及内皮细胞等多种人体组织及细胞中表达[8-9]。

CXCR4是一种7次跨膜的视紫红质样的G蛋白偶联受体，由352个氨基酸残基构成。其N端与SDF-1结合后可启动下游信号通路，进而参与细胞增殖、迁移、凋亡等多项功能的调控[10-11]。CXCR4广泛表达于多种人体组织与细胞中，自2001年Muller[9]首次报道CXCR4在乳腺癌中高表达以来，不断有学者报道其在多种肿瘤中高表达，并与肿瘤细胞的生物学行为高度相关[12]。

2 SDF-1/CXCR4在胃癌细胞中的表达

CXCR4在胃癌细胞中高表达，在正常胃黏膜上皮细胞中低表达或不表达。Ishigami等通过对185例胃癌患者进行免疫组织化学方法研究，发现其中74例胃癌细胞膜上SDF-1呈阳性表达，且与肿瘤最大直径、浸润深度、淋巴结转移及临床分期等均有密切关系[13]。Lee等采用Western印迹、RT-PCR、流式细胞术及共聚焦显微镜在5种体外胃癌细胞系中均检测到CXCR4的表达[14]。Kwak等研究发现CXCR4在胃癌组织标本中的阳性率为36.5%（112/307）[15]。以上研究表明SDF-1/ CXCR4轴可能和胃癌病变过程具有关联性。

3 SDF-1/CXCR4与胃癌发生

对SDF-1转基因鼠模型的研究发现，过表达SDF-1可导致胃上皮细胞过度增殖、颈黏液细胞增生与自发性胃发育不良，并且在幽门螺杆菌感染或IL-1β高表达作用下协同加重炎症反应，进而诱导胃黏膜上皮细胞异型增生和肿瘤形成[16]。Stoicov等通过研究幽门螺杆菌感染诱导的胃癌小鼠模型发现，SDF-1/CXCR4均在胃炎小鼠胃黏膜中表达上调，并且CXCR4可能参与了诱导间质干细胞分化为胃癌的过程[17]。因此，SDF-1/CXCR4有可能是胃癌产生过程中的重要环节之一，其通过激活多条信号通路介导胃黏膜上皮细胞发生异常增殖，导致微环境的改变，进而促使正常细胞发生癌变，其具体机制尚须进一步研究探索。

4 SDF-1/CXCR4与胃癌侵袭、转移

肿瘤细胞的侵袭与转移涉及到细胞外基质降解、细胞迁移、免疫逃避等多种因素[18-19]，研究发现SDF-1/CXCR4信号通路参与了包括胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌及结直肠癌等肿瘤细胞的增殖与转移。Lee等在体外胃癌细胞系中发现SDF-1能够诱导胃癌细胞迁移，且能被CXCR4的阻断剂AMD3100所阻断，该机制可能与激活ERK/ MAPK信号通路有关；他们同时发现胃癌组织标本中CXCR4的高表达与胃癌侵袭、淋巴转移及预后不良呈正相关[14]。Ishigami等用免疫组化检测胃癌组织标本，发现SDF-1/CXCR4轴的表达在肠型胃癌中高于弥散型胃癌，且与肠型胃癌的淋巴转移与肝转移密切相关[13]。另有研究发现，敲低胃癌细胞SGC7901中CXCR4的表达，可以下调VEGF-C、MMP-2的表达，并抑制人胃癌细胞SGC7901裸鼠腹腔转移瘤的生长及转移[20]。

5 SDF-1/CXCR4轴激活下游信号通路

高表达的SDF-1/CXCR4通过与细胞膜相互作用的异三聚体G蛋白的介导，将信号传递给下游信号分子，如核因子κB（NF-κB）、蛋白激酶B（PKB）、细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2），使乙酰肝素酶、MMP-9表达上调，之后通过降解细胞外基质、基膜等促进肿瘤细胞向远处转移[21-22]。同时，CXCR4与其配体SDF-1结合后，可持续激活AKT介导肿瘤细胞逃逸宿主免疫机制，从而抑制肿瘤细胞凋亡。Hashimoto等发现SDF-1可通过激活PI3K/AKT/mTOR及下游P70S6K、4E-BP1信号分子的活性，增强腹膜播散型胃癌的抗凋亡作用，并促进肿瘤的侵袭与转移，而抑制mTOR可诱导肿瘤细胞自噬并抑制转移[23]。

6 结语

SDF-1/CXCR4轴在人体中发挥多种重要生物功效，近年来越来越多的学者对SDF-1/CXCR4在胃癌发病机制中的作用进行深入研究，为从SDF-1/CXCR4轴寻找可行的靶点治疗提供了理论依据。在胃癌的发生发展过程中，SDF-1/CXCR4轴可调控多条信号通路，诱导细胞发生增殖、凋亡异常，并且导致肿瘤血管发生进一步促进肿瘤生长。在胃癌侵袭与转移过程中，SDF-1/CXCR4轴主要通过诱导金属基质蛋白酶和VEGF-C的上调，促进肿瘤细胞的迁移与扩散。同时，SDF-1/ CXCR4轴通过激活PI3K-AKT信号通路增强胃癌细胞的抗凋亡作用，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭能力。未来对于SDF-1/CXCR4轴在胃癌中的作用机制，需要进行更加系统、整体的研究，从而为证实SDF-1/CXCR4轴成为胃癌治疗新的靶点提供理论依据。

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Progress of SDF-1/CXCR4 Axis in Gastric Cancer

LYU Xiao-Ye1,WANG Jian2,LI Shan-Hu2*,WEI Bo1*
1.General Hospital of Chinese PLA,Beijing 100853;2.Beijing Institute of Biotechnology,Beijing 100850;China

Although the great progress has been made in diagnosis and therapeutic of gastric cancer,it is still the third most common cause of cancer-related death in the world.Chemokines,which contain up to 50 family members,have chemotactic abilities and regulate cell proliferation,differentiation,migration,and so on.The chemo⁃kine receptor CXCR4 for stromal cell-derived ractor-1（SDF-1）is widely expressed by many tumors.SDF-1 is overexpressed in gastric cancer and SDF-1/CXCR4 axis plays very important role in gastric cell proliferation,inva⁃sion and metastasis.This article focused on the recent research advances about the substantial connection between SDF-1/CXCR4 axis and gastric cancer.

gastric cancer;stromal cell-derived ractor-1;CXCR4

R73

A

1009-0002（2017）02-0159-03

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.020

2017-01-11

国家自然科学基金（81372140，81372770，81470138）

吕晓业（1987-），男，硕士研究生；王健（1971-），男，博士；两者为共同第一作者

卫勃，（E-mail）weibo@vip.163.com;李山虎，（E-mail）lishanhu6@163.com

*Co-corresponding authors,WEI Bo,E-mail:weibo@vip.163.com;LI Shan-Hu,E-mail:lishanhu6@163.com