聚乳酸类材料在生物医学领域的应用

金 成

(翔宇教育集团监利中学，湖北 监利 433300)

聚乳酸类材料在生物医学领域的应用

金 成

(翔宇教育集团监利中学，湖北 监利 433300)

本文概述了聚乳酸的主要合成方法及聚乳酸类材料在生物医学领域的应用，并对聚乳酸类材料的研究发展趋势进行了展望。

聚乳酸；合成方法；生物医学应用

聚乳酸是一种生物可降解的脂肪族聚酯，在替代基于石油化工生产的一些高分子的应用方面扮演着重要的角色[1]。聚乳酸的合成一般以乳酸为主要原料，乳酸可以由含糖的生物质资源经过发酵得到，因而乳酸的来源广泛并且可以再生。聚乳酸类材料的产品使用后可以被微生物降解生成水和二氧化碳，实现在自然界中的循环，因此聚乳酸类材料是一种理想的绿色高分子材料[2]。聚乳酸材料具备良好的生物相容性、生物可降解性、较好的机械强度和加工性能等特性，因而被广泛的应用于药物运输、组织工程、骨科固定件、手术缝合线等[3]。本文对聚乳酸的合成及聚乳酸材料在生物医学领域的主要应用进行了综述。

1 聚乳酸的合成

工业生产聚乳酸时，一般先从玉米、马铃薯等作物中提取淀粉，然后将淀粉制成未精化的葡萄糖。利用葡萄糖经过微生物的发酵过程，得到乳酸，再根据相对分子质量大小、晶化程度等需要，进行产品的合成生产。通常情况下，只有高相对分子质量的聚乳酸材料才在纤维、纺织、塑料、包装等工业上具有商业价值[4]，高相对分子质量的聚乳酸主要由乳酸通过以下方法制得。

1.1 乳酸直接缩聚合成聚乳酸

乳酸直接缩聚合成聚乳酸，即由乳酸分子之间的羟基和羧基发生酯化反应，形成长链聚酯化合物。在此反应过程中，会生成水、丙交酯和简单的酯等，简单的酯经过聚合后再生成聚酯。因此，该反应体系中存在乳酸、水、聚酯及丙交酯的平衡[5]，这种条件下不易得到高相对分子质量的聚乳酸。但乳酸的来源充足、价格便宜，所以直接缩聚合成聚乳酸在合成低相对分子质量的聚乳酸材料时较为经济。而在合成去除溶剂的高相对分子质量的聚乳酸时，由于链偶联剂和助剂的加入，会增加产品的整体成本和制备过程的复杂程度。

在用此法制备高相对分子质量的聚乳酸时，主要分为三步:①除去自由水；②低聚物的聚合；③高相对分子质量聚乳酸的熔融聚合[6]。在此过程中，必须注意动力学的控制、有效脱水、抑制聚乳酸的降解等问题。动力学的控制，主要是为了在合适的条件下，加快反应的速率；有效脱水则是使反应平衡向合成聚乳酸的方向移动；抑制聚乳酸的降解则是抑制生成的聚乳酸进行逆反应，在有效脱水的情况下，抑制降解的问题也能得到有效的解决。

1.2 乳酸在共沸溶液中直接缩聚合成聚乳酸

在共沸溶液中直接缩聚合成聚乳酸时，反应原理与乳酸直接缩聚合成聚乳酸类似，但是不需要加入链增长剂和助剂，生成的水可以通过共沸这一特性连续不断的蒸馏除去[7]，故而反应平衡能够向右移动，最终在催化剂的作用下，缩聚生成高相对分子质量的聚乳酸。

1.3 丙交酯开环聚合合成聚乳酸

丙交酯开环聚合制备聚乳酸时，主要分为预聚物的形成、丙交酯的生成和丙交酯的聚合等三个方面[8]。这种方法将溶剂的去除过程和蒸馏过程相结合,可以得到相对分子质量可控的聚乳酸。首先，将乳酸单体浓缩脱水，形成低相对分子质量的聚乳酸预聚物。然后，通过预聚物的可控解聚，得到乳酸的六元环二聚体，也即丙交酯。液体状态的丙交酯再通过真空蒸馏过程进行纯化。纯化后的丙交酯在催化剂的作用下开环聚合形成相对分子质量可控的聚乳酸。

值得注意的是，丙交酯中含有两个不对称的碳原子，因此它有三种立体异构体。不同立体构型的丙交酯，经过开环聚合得到的聚乳酸立体规整性不同。而聚乳酸的立体规整性与其熔点、力学性能及生物降解性等密切相关[9-10]。用这种方法可以制备高相对分子质量的聚乳酸，主要是因为体系中几乎无水，抑制了聚乳酸的降解。目前，人们已经开发出了许多种用于丙交酯开环的催化剂，主要为金属有机化合物催化剂[11]。阳离子催化剂、阴离子催化剂也有使用，但阳离子与阴离子聚合得到的聚乳酸的相对分子质量均不高，而利用金属有机化合物的配位催化则可得到相对分子质量高达100万的聚乳酸。

2 聚乳酸类材料在生物医学中的应用

2.1 药物运输

化疗药物通常是疏水性的，往往需要增溶在有害溶剂中，再通过静脉注射输入，会表现出较大的系统毒性。此外，小分子药物的药效可以很快被肝脏、肾脏等代谢消除，导致疗效变差。纳米载药是克服药物系统毒性缺点的一种理想方式，纳米药物可以通过高通透和滞留(EPR)效应被动靶向到肿瘤细胞，因此可以降低全身用药时的毒性[12]。另外，将药物制成纳米制剂时，由于纳米载药体系的逐步降解、药物的缓慢释放，可以间接地提高药物的生物利用度，使药物的抗肿瘤效果大幅度的增加。聚乳酸具有生物可降解性，纳米颗粒容易制备等特性，因而聚乳酸类材料纳米颗粒被广泛应用于疏水性抗肿瘤药物的运输[13-16]。聚乳酸纳米颗粒被用于运载替莫唑胺，并进行了啮齿动物神经胶质瘤细胞的体外实验。结果表明，用聚乳酸纳米颗粒进行药物运载时，替莫唑胺的抗肿瘤活性可以得到提高[13]。利用聚乙二醇修饰的聚丙交酯聚乙交酯共聚物的纳米颗粒可以将多烯紫杉醇运送到实体肿瘤，该纳米载药系统可以增加药物的半衰期，还可以使药物在肿瘤组织内大量的积累[14]。基于聚乳酸纳米颗粒的BIND-014抗肿瘤药物系统更是进入了临床二期的试验[17]。聚乳酸聚乙醇酸共聚物运载的它莫西芬在被人乳腺癌细胞摄取后，呈现出长时间的缓慢控制释放效果[18]。此外，聚乳酸运载的它莫西芬还表现出更低的肝脏毒性和肾脏毒性，可以使小鼠的肿瘤有效的变小[19]。基于聚乳酸纳米颗粒的载药系统还被用于白血病的治疗研究中[20]。

2.2 组织工程

在生物材料与活细胞混杂体系中，聚乳酸类材料作为支架材料，有着良好的生物相容性，这些生物材料制成的支架可以为细胞生长和输送营养提供所必需的孔结构，具备支持和指导细胞生长所需要的机械强度和几何形状而受到青睐。因而，聚乳酸类材料在组织工程中被广泛的研究。在骨组织工程中，聚乳酸通常与陶瓷基材料复合，从而提高它的力学性能。例如，聚L-乳酸与β相磷酸钙的复合材料，聚L-乳酸可以提供微孔，促进新生血管的生长和营养物质的交换，β相磷酸钙可以仿生原生骨的微结构，增加复合物的强度。材料的弹性模量和细胞的存活率随着β相磷酸钙含量的增加而增加，整体的孔隙率也没有发生大的变化[21]。在肌肉骨骼组织工程中，硬组织与软组织都需要被考虑到[22]，利用L-乳酸与D-乳酸共聚，可以通过改变二者的比例，调控聚合物的结晶性能、力学性能和降解速率，达到与设计相符的目的。聚乳酸类材料还可以制成空心或实心导管，支持神经细胞的生长。神经细胞吸附在导管上时，聚乳酸类材料还可以产生和释放有益的组织诱导因子和生长因子，待神经组织修复后，聚乳酸再降解，达到神经组织工程的目的[23]。此外，聚乳酸材料还被用于心血管和皮肤等组织工程中[24]。

2.3 骨科固定件

与传统的金属材料相比,聚乳酸类材料有能被生物降解吸收,应力随时间推移逐渐转移至受损区域使组织得到愈合等优点[25]。此外，将聚乳酸类材料制成的骨钉、骨固定板等支撑材料，可以在骨折痊愈后在人体内降解，不需要再进行手术取出，从而可以大大地减轻患者的痛苦。聚乳酸类材料作为人体内骨折固定件，有两个关键影响因素：起始机械强度和机械强度的保持。聚乳酸材料的机械强度主要取决于制品的制作工艺，聚合物链取向、纤维增强、本体固态缺陷等都能赋予这类聚乳酸材料良好的起始机械强度。聚乳酸机械强度的维持时间，则主要由其化学结构及制件中低聚物的含量所决定，低聚物含量较高时，将直接影响聚乳酸材料机械强度的保持。

2.4 手术缝合线

聚乳酸类材料作为外科手术缝合线，由于其生物可降解性，在伤口愈合后，可被人体自动降解并吸收，因而被广泛的使用[26]。用作手术缝合线时，聚合物必须要有较强的初始抗张强度，还必须能稳定地维持一段时间，同时还需要能够有效地控制聚合物的降解速率，随着伤口的愈合，缝合线缓慢降解。聚乳酸类材料的拉伸性能主要与分子的取向、聚合物的相对分子质量、聚合物的晶化程度、聚合物的玻璃化转变温度等相关[27]。聚合物的晶化程度越低，聚合物材料越容易被外部介质浸润，促进聚乳酸材料的降解[28]。高晶化程度的聚乳酸的降解速率很慢，限制了它作为手术缝合线的应用。值得注意的是，共聚时参与共聚的单体分子比例的变化，可以使聚合物材料的物理性能发生显著的变化。因此，为了达到足够的起始力学强度，通常利用乙交酯参与共聚来达到目的。用乙醇酸和乳酸共聚时，得到的聚合物拥有更快的降解速率，研究者们早已开发出乙醇酸与乳酸物质的量比为90∶10的共聚物的商品化手术缝合线。

3 前景展望

聚乳酸类材料作为生物可降解性材料，它的重要地位已是不言而喻。然而，它从规模生产到医用市场仍有很长的路要走。首先，基于主动靶向或受体介导的药物运输系统需要进一步的研究。其次，有着更好的浸润性和优异的机械强度的聚乳酸类共聚物有待被开发。此外，聚乳酸材料与其他高分子材料或无机仿生材料共混时的稳定性数据还很缺乏，需要进一步地长期性的研究。总之，聚乳酸类材料由于其良好的生物相容性、生物可降解性、容易加工和较好的力学性能等特性，在生物医学领域的应用中有着巨大的潜力，值得人们进一步研究。

[1] Lim L T,Auras R,Rubino M. Processing technologies for poly (lactic acid)[J]. Progress in polymer science,2008,33(8): 820-852.

[2] Drumright R E,Gruber P R,Henton D E. Polylactic acid technology[J]. Advanced Materials,2000,12(23): 1841-1846.

[3] Saini P,Arora M,Kumar M N V R. Poly (lactic acid) blends in biomedical applications[J]. Advanced Drug Delivery Reviews,2016,107: 47-59.

[4] Murariu M,Dubois P. PLA composites: From production to properties [J]. Advanced Drug Delivery Reviews,2016,107: 17-46.

[5] Garlotta D. A literature review of poly (lactic acid) [J]. Journal of Polymers and the Environment,2001,9(2): 63-84.

[6] Hartmann M H. High molecular weight polylactic acid polymers[M]. Biopolymers from Renewable Resources:Springer Berlin Heidelberg,1998: 367-411.

[7] Ajioka M,Enomoto K,Suzuki K,et al. Basic properties of polylactic acid produced by the direct condensation polymerization of lactic acid [J]. Bulletin of the Chemical Society of Japan,1995,68(8): 2125-2131.

[8] Gruber P,O'Brien M. Polylactides “Natureworks? PLA”[J].Biopolymers Online,2005,1:4008.

[9] Mehta R,Kumar V,Bhunia H,et al. Synthesis of poly (lactic acid): a review [J]. Journal of Macromolecular Science,Part C: Polymer Reviews,2005,45(4): 325-349.

[10] Auras R,Harte B,Selke S. An overview of polylactides as packaging materials [J]. Macromolecular Bioscience,2004,4(9): 835-864.

[11] Nampoothiri K M,Nair N R,John R P. An overview of the recent developments in polylactide (PLA) research [J]. Bioresource Technology,2010,101(22): 8493-8501.

[12] Oerlemans C,Bult W,Bos M,et al. Polymeric micelles in anticancer therapy: targeting,imaging and triggered release [J]. Pharmaceutical Research,2010,27(12): 2569-2589.

[13] Jain D S,Athawale R B,Bajaj A N,et al. Poly lactic acid (PLA) nanoparticles sustain the cytotoxic action of temozolomide in C6 Glioma cells [J]. Biomedicine & Aging Pathology,2013,3(4): 201-208.

[14] Senthilkumar M,Mishra P,Jain N K. Long circulating PEGylated poly (D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticulate delivery of Docetaxel to solid tumors [J]. Journal of Drug Targeting,2008,16(5): 424-435.

[15] Zhao L,Yang C,Dou J,et al. Development of RGD-functionalized PEG-PLA micelles for delivery of curcumin [J]. Journal of Biomedical Nanotechnology,2015,11(3): 436-446.

[16] Frounchi M,Shamshiri S. Magnetic nanoparticles‐loaded PLA/PEG microspheres as drug carriers [J]. Journal of Biomedical Materials Research Part A,2015,103(5): 1893-1898.

[17] Von Hoff D D,Mita M M,Ramanathan R K,et al. Phase I study of PSMA-targeted docetaxel-containing nanoparticle BIND-014 in patients with advanced solid tumors [J]. Clinical Cancer Research,2016,22(13): 3157-3163.

[18] Maji R,Dey N S,Satapathy B S,et al. Preparation and characterization of Tamoxifen citrate loaded nanoparticles for breast cancer therapy [J]. International Journal of Nanomedicine,2014,9: 3107-3118.

[19] Pandey S K,Ghosh S,Maiti P,et al. Therapeutic efficacy and toxicity of tamoxifen loaded PLA nanoparticles for breast cancer [J]. International Journal of Biological Macromolecules,2015,72: 309-319.

[20] Lv G,He F,Wang X,et al. Novel nanocomposite of nano Fe3O4and polylactide nanofibers for application in drug uptake and induction of cell death of leukemia cancer cells [J]. Langmuir,2008,24(5): 2151-2156.

[21] Lou T,Wang X,Song G,et al. Fabrication of PLLA/β-TCP nanocomposite scaffolds with hierarchical porosity for bone tissue engineering [J]. International journal of biological macromolecules,2014,69: 464-470.

[22] Surrao D C,Waldman S D,Amsden B G. Biomimetic poly (lactide) based fibrous scaffolds for ligament tissue engineering [J]. Acta Biomaterialia,2012,8(11): 3997-4006.

[23] Binan L,Tendey C,De Crescenzo G,et al. Differentiation of neuronal stem cells into motor neurons using electrospun poly-L-lactic acid/gelatin scaffold [J]. Biomaterials,2014,35(2): 664-674.

[24] Santoro M,Shah S R,Walker J L,et al. Poly (lactic acid) nanofibrous scaffolds for tissue engineering [J]. Advanced drug Delivery Reviews,2016,107: 206-212.

[25] Middleton J C,Tipton A J. Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices [J]. Biomaterials,2000,21(23): 2335-2346.

[26] Gupta B,Revagade N,Hilborn J. Poly (lactic acid) fiber: an overview [J]. Progress in Polymer Science,2007,32(4): 455-482.

[27] Reed A M,Gilding D K. Biodegradable polymers for use in surgery—poly (glycolic)/poly (Iactic acid) homo and copolymers: 2. In vitro degradation [J]. Polymer,1981,22(4): 494-498.

[28] Chu C C. Hydrolytic degradation of polyglycolic acid: tensile strength and crystallinity study [J]. Journal of Applied Polymer Science,1981,26(5): 1727-1734.

(本文文献格式：金 成.聚乳酸类材料在生物医学领域的应用[J].山东化工,2017,46(7):105-107.)

山东省发布煤炭工业中长期发展规划

近日，山东省发布《山东省煤炭工业中长期发展规划(2016-2030年)》。规划提出，严控省内新增产能、压减现有产能，实现煤炭产量逐年下降，到2020年省内煤炭产量控制在1亿吨以内，2030年煤炭产量控制在6000万吨左右。

根据规划，我省将加大对外开发建设力度，到2020年省(国)外办矿煤炭产量达到2亿吨，2030年达到3亿吨，建成稳固的省(国)外能源供应基地。

大力提升非煤产业质量和效益，集中建设一批非煤产业园区或产业集群，到2020年煤炭深加工及非煤产业销售收入比重达到70%以上，到2030年达到80%以上，非煤产业奠定转型发展的主导地位。

推进生态矿区建设，到2020年全省原煤入洗率提高到75%以上，煤矸石综合利用率达到100%，矿井水综合利用率达到80%以上并实现100%达标排放，煤炭企业治理已稳沉采煤塌陷地达到80%，新增塌陷地达到同步治理;到2030年全省原煤入洗率达到85%以上，煤矸石综合利用率达到100%，矿井水综合利用率提高到90%以上并实现100%达标排放，煤炭企业完成已稳沉采煤塌陷地治理。

进一步健全煤矿安全生产长效机制，安全保障能力显著提高，全省煤矿百万吨死亡率平均数比“十二五”期间下降15%以上，坚决遏制较大及以上安全事故，保持全国煤矿安全生产先进水平。

Poly(lactic acid) Materials in Biomedical Applications

JinCheng

(Xiangyu Education Group Jianli High School, Jianli 433300, China)

The main synthetic methods of poly(lactic acid) and their applications in biomedical area have been introduced firstly. Then, the future developments of poly(lactic acid) materials have been proposed.

poly(lactic acid); synthetic method; biomedical application

2017-02-23

金 成(1999—)，男，湖北监利人，高中学历，研究方向：高分子化学。

TB332

A

1008-021X(2017)07-0105-03